ASCO 2017 | 肝癌领域公布重要研究，索拉非尼仍是中晚期肝癌标准一线治疗

2017 年 6 月 2 日～ 6 日，美国临床肿瘤学会年会（ASCO）在芝加哥召开。今年 ASCO 会议上，肝癌领域公布了多项重要研究，相比往年具有更多亮点。

在年会现场，丁香园记者特别采访了中国医学科学院肿瘤医院的周爱萍教授以及黑龙江省肿瘤医院副院长张艳桥教授，请两位专家现场解读肝癌领域的重要研究。

中国医学科学院肿瘤医院的周爱萍教授

丁香园：请您谈谈今年 ASCO 大会上，肝癌领域公布了哪些重要的研究？

周爱萍教授：今年 ASCO 会议的肝癌研究亮点体现在三个方面。第一个亮点是晚期肝癌的全身治疗，公布了一线和二线治疗的两个大型 3 期研究。我们都知道，目前在一线治疗上，索拉非尼一枝独秀，是全球范围内唯一一个被批准用于晚期肝癌的靶向药物。全球很多研究都以索拉非尼作为对照，看看能不能找到疗效相当、甚至更好的靶向药物。

今年 ASCO 会议上公布了一项开放式标签 3 期研究，在不可手术切除的 HCC 患者（BCLC B 或 C 期），比较了乐伐替尼和索拉非尼一线治疗，结果 OS 方面非劣效于索拉非尼（SOR），不过两者的 OS 并没有显著差异。

晚期肝癌二线治疗方面，我们已经知道，瑞戈非尼近期被美国 FDA 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌治疗。本次 ASCO 年会上公布了肝癌二线治疗的研究。一项研究发现在索拉非尼治疗失败的MET高表达晚期肝癌患者，高选择性 MET 抑制剂 Tivantinib 与安慰剂比较得出了阴性结果，无论是 PFS 还是 OS，Tivantinib 都没有胜出。未来在针对 MET 通路的治疗方面，还可以做深入的研究。但是，目前我们还没有特别好的循证证据支持使用 MET 抑制剂。

第二个亮点是免疫治疗。本次大会公布了 CHECKMATE 研究的更新结果，在索拉非尼初治无效的晚期 HCC 患者，Nivolumab 客观缓解率在 20% 左右，一年生存率在 70% 左右。另外一项研究发现，PD-L1 抑制剂 Durvalumab 治疗的 ORR 大约为10%，低于 PD-1 单抗。还有国内仁济医院公布了嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗（CAR-T）的一期研究，观察到对部分 HCC 病人有效，值得我们进一步去探索。

第三个亮点是晚期 HCC 的综合治疗。在亚洲开展的一项 2 期随机对照研究观察了没有肝外转移、没有门脉主干受侵的中晚期 HCC 病人，发现在介入治疗后行单次内照射的疗效并不优于口服索拉非尼。这证明了在该人群，索拉非尼仍然是与局部治疗联合的标准治疗。

还有一项单臂 2 期研究针对晚期转移性 HCC 患者，在索拉非尼系统治疗后序贯局部微球内照射，得到了非常好的 OS 和 PFS 。我认为，在晚期 HCC ，尤其是有远处转移的病人，综合治疗是我们未来的一个研究方向。

丁香园：本次 ASCO 年会公布的乐伐替尼 HCC III 期临床研究结果显示，OS 达到了非劣效研究设计的终点。次要终点无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）实现了有临床意义的显著提高。然而次要终点的显著获益并未体现在主要研究终点 OS 上，请问您对这个研究结果怎么看？

周爱萍教授：这项研究发现在 ORR 和 PFS 上，乐伐替尼比索拉非尼更好。但最终两者的 OS 并没有显著差异。那么，如何看待近期疗效的获益并没有转化为 OS 的获益呢？我认为，实际上在肿瘤领域，尤其是在晚期肝癌病人治疗中，这样的例子并不少见。如果一种药物能够提高 ORR ，说明它有抗肿瘤活性。但是，这种抗肿瘤活性并不总是能够转化为生存获益。因为很多因素会影响到生存获益，比如患者的后续治疗、肿瘤生物学行为等。

那么，这项研究结果对临床实践的意义是什么呢？在临床上是应该选择索拉非尼还是乐伐替尼？对于乐伐替尼，我们国内学者的经验还是比较少的，需要积累临床资料和经验，去进一步加深对它的认识。另外，到底选择哪种药物，需要从总体治疗目标、患者耐受性和整体治疗综合策略等多个方面去考虑。

黑龙江省肿瘤医院副院长张艳桥教授

丁香园：本次 ASCO 年会公布了乐伐替尼对比索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗的 III期研究结果。从研究设计来看，主要终点采取了开放标签的非劣效设计。您如何看待这个试验设计？

张艳桥教授：本次 ASCO 年会公布的乐伐替尼研究采用了非劣效性设计。关于采取非劣效性设计的原因，我认为在肝癌领域，优效性设计很有难度。比如过去舒尼替尼等药物的优效性试验甚至非劣效性试验都失败了。

除了疗效之外，对于肝癌治疗药物，我们还要关注不良反应、经济效益比、依从性等问题。不良反应方面，这项三期研究显示乐伐替尼的不良反应发生率比索拉非尼稍高。另外，乐伐替尼的费用我们还不得而知。依从性方面，两者都属于口服药，可能差别不会太大。

丁香园：索拉非尼肝癌适应证在中国已经上市近 10 年，最新数据显示中国人群 OS 获益已逐渐提升至 10.7 个月，较III期注册临床亚太研究数据 6.5 个月已显著提高。中国的医生已经有很多的应用经验，尤其是在剂量调整和不良反应管理方面，这样可以大大提高患者的依从性，优化患者生存获益，您对索拉非尼的疗效和安全性怎么看？

张艳桥教授：索拉非尼是中国肝癌领域目前唯一获得批准的靶向药物，我们已经有很多临床经验。在延长病人生存方面，索拉非尼得出了比较好的结果。在中国人群，索拉非尼的生存期要比全球好很多，延长到 10 个多月，也比亚太的数据要好。

在不良反应方面，国内已经有很多的多靶点抑制剂上市，医生对处理不良反应的把握度比较大。处理起来比较得心应手，停药后病人恢复的也比较快。因此在临床上，医生并不是非常担心不良反应问题。尤其是索拉非尼已经有多年的使用经验，医生都比较熟悉。

丁香园：2017 年初，瑞戈非尼在美国刚刚获批 HCC 二线治疗的适应症。 RESORCE 研究证实，索拉非尼治疗进展的病人接受瑞戈非尼治疗可以继续得到生存获益。目前索拉非尼/瑞戈非尼序贯治疗的方案已获得循证证据支持，但乐伐替尼治疗进展后目前尚无被证实有效的二线治疗药物，这样看来对于晚期无法手术治疗的肝癌患者，是否应该一线首选索拉非尼治疗？

张艳桥教授：瑞戈非尼已经在中国上市，有转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症。最近，FDA 又批了瑞戈非尼的肝癌适应症，这是一个好消息。通过在肠癌上使用瑞戈非尼，我们可以了解它的作用特点，熟悉不良反应处理。接下来在肝癌领域应用瑞戈非尼将会更加得心应手。另外，过去我们已经积累了索拉非尼的使用经验，那么在中国，或许二线治疗很快就有瑞戈非尼可以选择，我比较看好这种序贯方案。

瑞戈非尼是二线标准治疗，索拉非尼是一线标准治疗，而乐伐替尼是在一线治疗上跟索拉非尼做了对比。未来选择药物的话，我认为比较好的序贯治疗方式是索拉非尼序贯瑞戈非尼，这种序贯治疗有临床试验证据支持，证据级别也比较高。

估计乐伐替尼在中国上市还有一段时间，另外如果一线治疗选择乐伐替尼，二线选择瑞戈非尼的话，这种序贯方案还没有很好的高级别循证医学证据支持，我认为比较困难。

因此，目前从理想状态上来讲，肝癌治疗一线使用索拉非尼，二线使用瑞戈非尼，可能是一个比较好的模式，当然瑞戈非尼在中国的肝癌适应症还有待批准。

小结

今年 ASCO 大会公布了多项肝癌研究。晚期肝癌一线治疗方面，三期研究显示乐伐替尼的 OS 不劣于索拉非尼，但在 OS 上并没有显示出优效，同时乐伐替尼的不良反应发生率比索拉非尼稍高。目前来看，索拉非尼仍然是晚期肝癌标准一线治疗，获得了全球 9 大指南的一致性推荐。

同时，中国医生有近十年的索拉非尼使用经验，对剂量调整及不良反应管理经验丰富，有助于优化患者生存获益。晚期肝癌二线治疗方面，瑞戈非尼近期获得了 FDA 审批的肝癌二线治疗适应症。

索拉非尼治疗进展的病人，接受瑞戈非尼治疗可以继续得到生存获益，索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案得到了高等级循证证据的支持。2017 ASCO 上发布的新的研究进展，将会为晚期肝癌病人的治疗，带来更多的治疗选择和临床获益。

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编辑：李志礼