国家队列“真实治疗”研究：免疫治疗给黑色素瘤脑转移患者带来新希望
导读
在所有实体瘤中，黑色素瘤的发病率继续以最快的速度增长，预计54个人中约有1人可能在其一生中发生黑色素瘤。黑色素瘤是最常发生脑转移的实体瘤之一，目前是第三常见的脑转移来源，而且这个比例还在逐渐增加。黑色素瘤脑转移（MBM）对传统治疗提出了巨大的挑战。免疫检查点抑制剂（CBIs）和BRAFV600突变抑制剂的出现使晚期黑色素瘤的治疗方案发生了革命性的变化，但是这些随机临床研究都是把中枢神经系统转移患者排除在外。
本研究就是为了填补以上空白，在国家队列研究中评估了CBIs和BRAFV600靶向治疗对4期MBMs患者的生存期的影响。研究共从美国国家癌症数据库（NCDB）中纳入2735例4期MBMs患者，进一步分层为仅MBM、MBM伴颅外转移（肺、肝、骨骼、远处皮下或淋巴结转移）。
FDA批准CBI和BRAF抑制剂之后， MBM患者的OS明显得到了改善
如果不治疗，MBM患者的中位OS仅为1.8个月，1年OS率为12.4%。在FDA批准CBI和BRAF抑制剂后，MBM患者的中位OS从5.1个月增加至6.2个月，4年OS率从7.4%提升至14.1%，其中仅MBM患者的中位OS为9个月，MBM伴颅外转移患者的中位OS为4.8个月。
多变量分析显示，女性；医院癌症中心就诊；原发病灶在脸部、头皮/颈部、躯干；CBI治疗；较少并发症；有保险者；接受靶向治疗；MBM切除；单次立体定向放射治疗与OS改善有关。
CBI改善了MBM患者的OS
CBI获批后使MBM患者的中位OS提升了1.4倍，从5.2个月提升至12.4个月，同样将4年OS率提升了1.5倍，从11.1%提升至28.1%（图1）。
图1.与未进行免疫治疗相比，免疫治疗明显提升MBM患者的OS
其中仅MBM患者的OS获益最明显，中位OS从7.7个月提升至56.4个月，4年OS率也从16.9%提升至51.5%（图2）。MBM伴颅外转移的患者也从CBI治疗中取得了OS获益，中位OS从3.9个月提升至9.6个月，4年OS率也从7%提升至17.9%。有9.8%的接受靶向治疗且存在BRAFV6000突变的MBM患者同时接受了CBI治疗，这一小部分患者取得了显著的OS改善，中位OS从7.8个月提升至10.5个月。
图2.与未进行免疫治疗相比，免疫治疗明显提升仅MBM患者的OS
仅MBM患者的OS获益
如果不治疗，仅MBM患者的中位OS仅为2.3个月，1年OS率为18.2%。年级较轻、较少的并发症、医院癌症中心就诊、MBM切除、CBI治疗、单次立体定向放射治疗与OS改善有关。
在接受MBM切除术的仅MBM患者中，中位OS为12.6个月，CBI将4年OS率从23.2%提升至57.6%（图3）。
图3.与未进行免疫治疗相比，免疫治疗明显提升进行MBM切除术的仅MBM患者的OS
在接受MBM切除术的仅MBM患者中，采用单边SRS或低分次SRT进行辅助治疗的患者的OS获益明显优于采用WBRT或未进行任何RT辅助治疗的患者，它们的4年OS率分别为32.8%、33.1%、12.6%和25.5%。
而对于那些不愿意切除MBM的患者，CBI也明显改善其OS，中位OS达到了6.1个月，4年OS率从9.6%提升至38.3%。
总结和展望
2011年，FDA批准ipilimumab和vemurafenib用于3/4期不可切除黑色素瘤，后续先后批准BRAF抑制剂dabrafenib（2013年），MEK抑制剂曲马替尼（2013年），以及PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab（2014年），随着这些药物的上市，相比2011年之前，91%的MBM患者的4年OS率得到了明显改善。
在该项研究发表前，已有一些临床研究证实了黑色素瘤脑转移患者可从CBI治疗中获益，但样本量不大，CBI治疗MBM结果的数据较为稀缺。这项研究评估的是CBI获批后对MBM患者的“真实治疗”数据，CBI分别显著改善伴和不伴颅外转移的MBM患者的中位OS（12.4个月和56.4个月），有助于弥补早期CBI治疗黑色素瘤临床试验排除MBM患者的空缺。
该研究的纳入人群数据来自于NCDB，但是NCDB有几大关键缺陷：NCDB仅包含患者的初步报告，缺乏关于全身治疗的重要数据，如剂量、时间表、不良反应和随后的治疗过程，因此研究结果可能不适用于初步报告后进展的大多数MBM患者。NCDB仅包含OS数据，没有无进展和无复发生存的数据，并且缺乏关于神经病因死亡、症状、数量、大小、颅内位置和转移的治疗细节的详细数据。NCDB的另一个关键缺陷是缺乏分子数据，比如黑色素瘤的BRAF突变状态。综上，免疫治疗对黑色素瘤脑转移患者的作用，还需要其它设计更完善的大型RCT研究来进一步证实。
参考文献
Iorgulescu JB, Harary M, Zogg CK,et al. Improved Risk-Adjusted Survival for Melanoma Brain Metastases in the Era of Checkpoint Blockade Immunotherapies: Results from a National Cohort. Cancer Immunol Res. 2018 Jul 12.
1.专家访谈丨黄鼎智教授：NSCLC免疫治疗的生物标志物：TMB
2.肺癌大咖谈免疫治疗，紧跟NSCLC治疗新风向
3.EGFR和VEGF的靶向联合再探索，能否在头颈肿瘤开花结果