肺癌大咖谈免疫治疗，紧跟NSCLC治疗新风向
• 摘要：PD-1/PD-L1抑制剂在T细胞活化过程中具有类似“松开刹车”的作用，恢复肿瘤抗原特异性CTL杀伤功能。其独特的作用机制，使晚期NSCLC能够获得持久应答，长期生存获益。已有研究表明，相较于化疗，接受PD-1/PD-L1免疫抑制剂获得应答的患者中位DoR延长，且仍有多数患者在持续缓解中。近年来多项临床研究均显示，PD-1/PD-L1抑制剂在二线治疗中能为患者带来长期生存：鳞状NSCLC和非鳞NSCLC的3年随访结果表明，纳武利尤单抗注射液的3年生存率分别为16%和18%，显著优于多西他赛组；以中国NSCLC人群为主的Ⅲ期研究中，纳武利尤单抗注射液较多西他赛显著延长OS时间（12个月 vs 9.6个月）。
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- 近日，肺癌领域传出重磅消息：中国首个肿瘤免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（Nivolumab）获批应用于临床。在第三届肺癌精准治疗论坛暨中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会的“BMS肿瘤免疫治疗卫星会”上，韩宝惠教授、任胜祥教授、钟华教授三位大咖与我们共同探讨肺癌免疫治疗的新风向和新标准。
纳武利尤单抗注射液获批上市，
造福NSCLC患者
韩宝惠
上海交通大学附属胸科医院教授
※ 中国首个肿瘤免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液获批上市，将为国内众多NSCLC患者带来获益。
肿瘤免疫治疗带来持久应答优势
任胜祥
同济大学附属上海市肺科医院教授
※ 肿瘤通过“肿瘤免疫编辑”这一过程逃避免疫调控，包括免疫清除（免疫监视）、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段。免疫系统能够识别和清除新出现的“非己”成分，包括肿瘤细胞。在这一过程中，发生基因突变的肿瘤细胞能否形成肿瘤取决于肿瘤细胞与免疫系统之间相互作用的结果。近年来研究发现，免疫逃逸在肿瘤的发生发展中发挥着关键作用。T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要免疫反应，初始T细胞必须活化才能发挥抗肿瘤效应。而T细胞的活化需要双信号：一个是来自于与MHC分子结合的抗原；一个是协同刺激信号，同时T细胞活化的幅度和质量取决于协同刺激信号和协同抑制信号之间的平衡。协同抑制信号也称为免疫检查点，可以将正在进行的免疫反应控制在一定范围内，具有类似“踩刹车”的功能，防止免疫反应过强损伤机体健康组织。
※ 而一些肿瘤可以通过操控这些免疫检查点或抑制性通路（例如CTLA-4和PD-1通路）来逃避免疫控制。科学家们针对肿瘤这一免疫逃逸机制，研发出肿瘤免疫治疗药物。例如阻断性受体抗CTLA-4单抗，通过解除T细胞活化抑制信号，恢复T细胞的活化和增殖。或者另一种阻断性受体抗PD-1/PD-L1单抗，可以通过促进活化T细胞的增殖，恢复肿瘤抗原特异性CTL杀伤功能，起到“松开刹车”的作用，从而增强T细胞刺激，这也正是免疫检查点抑制剂的主要作用机制。
※ 基于肿瘤免疫治疗独特的作用机制，利用自身免疫系统来攻击瘤，与化疗和靶向治疗相比，免疫治疗带来最大的优势是能够获得持久应答，长期生存获益。免疫反应类似于级联反应，激发后随着免疫循环的存在，具有持续放大效应，抗肿瘤免疫循环不断重复，抗肿瘤免疫反应持续加强。
※ 另一方面，随着免疫应答的扩大，一些细胞毒性T细胞分化为成熟记忆T细胞。即使在原始抗原刺激不存在时，这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。多项研究结果显示，随着随访时间延长，相较于化疗，PD-1/PD-L1应答患者中位DoR延长，且仍有多数患者在持续缓解中。
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肿瘤免疫治疗不断刷新NSCLC生存率
钟华
上海交通大学附属胸科医院教授
※ 过去十多年来，NSCLC的研究进展主要集中针对部分驱动基因阳性的靶向治疗，而驱动基因阴性无靶向治疗的非鳞癌及鳞癌患者的治疗手段仍以化疗为主，生存获益极为有限。鉴于中国NSCLC病理与腺癌分子分型有别于西方人群，中国有将近40%非鳞癌和所有鳞癌患者的生存亟待改善。所幸的是，NSCLC具有较高突变负荷：肿瘤突变负荷越高，可能新抗原产生越多，肿瘤免疫原性越高，T细胞反应和抗肿瘤反应越强。
※ 2012年，纳武利尤单抗注射液在NSCLC上的抗肿瘤活性首次被证实，其疗效卓越，引领了免疫治疗的新时代。近年来，CA209-003、CheckMate 017、CheckMate 057、KEYNOTE 010和OAK等多项临床研究均显示，PD-1/PD-L1抑制剂在二线治疗中能为患者带来长期生存获益。最新发表的研究结果：
- CheckMate 017（鳞癌）和CheckMate-057（非鳞癌）的3年随访结果表明，纳武利尤单抗注射液的3年生存率分别为16%和18%，明显高于多西他赛组，且安全性与既往报道相似。
- 2018年，AACR报道了首个以中国NSCLC人群为主的Ⅲ期研究CheckMate 078，研究结果显示，纳武利尤单抗注射液相比多西他赛能显著延长OS时间（12个月 vs 9.6个月）。CheckMate078的研究结果与CheckMate 017&057一致，证明纳武利尤单抗注射液在东西方人群中的疗效无差异。
- 亚组分析显示，无论PD-L1表达情况如何，患者均能从纳武利尤单抗注射液治疗中获得生存获益，且PD-L1表达越高临床获益。相较多西他赛，纳武利尤单抗注射液治疗ORR显著提高且疗效持久（16.6% vs 4.2%）。
※ 基于综上研究，特别是CheckMate 078的研究数据结果，纳武利尤单抗注射液成为国内首个获批的PD-1抑制剂，批准单药用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
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※ 肿瘤免疫治疗中，获益人群的选择是至关重要的研究热点。鳞癌患者作为免疫治疗优势人群，无论PD-L1表达与否，均能从免疫治疗中获益。非鳞癌患者二线治疗，PD-L1表达越高，患者生存获益越大。目前PD-1/PD-L1抑制剂已成为NCCN指南推荐鳞癌和非鳞癌二线治疗的首选。
肿瘤临床专家关注热点
在韩宝惠教授主持的讨论环节中，肿瘤临床专家的关注热点在“免疫治疗是否起效较慢？晚期患者能否及时获益？”等问题，也讨论了一线治疗化疗联合免疫治疗，可能会比单纯化疗有更好的获益。此外，免疫治疗存在假性进展，很难鉴定是真正的疾病进展还是免疫细胞浸润，需要结合临床症状和检查指标综合判断。
总结：
三位专家为我们分享了目前晚期NSCLC的治疗热点，探讨如何用好国内首个获批的PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液，对纳武利尤单抗注射液的二线治疗在中国人群中的临床应用充满了期待。随着更多肿瘤免疫治疗研究进展，PD-1/PD-L1抑制剂在未来临床应用范围将进一步拓展至一线治疗乃至联合治疗，随着临床经验不断总结，将促使免疫治疗在中国患者中获得更好的治疗效果，造福广大肿瘤患者。
注：NSCLC=非小细胞肺癌；PD-1/PD-L1=程序性细胞死亡蛋白-1及其配体；CTL=细胞毒性T细胞；DoR=缓解持续时间；ORR=客观缓解率；EGFR=表皮生长因子受体；ALK=间变性淋巴瘤激酶