疫苗研发有多难?看癌症疫苗百年开发沉浮史

“疫苗事件”还未有结果，“疫苗无用论”又甚嚣尘上。我们必须知道，时至今日，疫苗仍是人类在疾病产生前预防的最佳武器。回顾历史，正是依靠疫苗，人类才得以终结肆虐的天花、脊椎灰质炎等高发疾病。

如果癌症也能被疫苗终结，很多的悲剧是不是也就不会上演？事实上，一直以来我们从未放弃过对癌症疫苗的研究，随着医学的进步，个性化癌症疫苗已成为精准医疗的目标之一，被全球生物医药公司争先研究，希望能够通过激活人体自身免疫细胞，来杀灭癌细胞！

究竟什么是癌症疫苗？

几十年来，癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。

HPV疫苗是最知名的癌症预防性疫苗。它能够预防人乳头瘤病毒感染。已经证实，某些HPV感染与宫颈癌，阴道癌，外阴癌，阴茎癌，肛门癌，直肠癌和头颈癌有关。

至于癌症治疗性疫苗，首先获得美国食品和药物管理局批准的是Provenge（sipuleucel-T），这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。

“无论是用于预防传染病还是预防和治疗癌症，疫苗都可以通过类似的机制发挥作用：它们教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质，”——纪念斯隆卡瑟琳癌症中心的癌症免疫学家Dmitriy Zamarin 博士。

癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。

19世纪：“免疫治疗之父”

William Coley

在19世纪90年代，被认为是“ 癌症免疫疗法之父 ” 的William Coley博士在一位晚期癌症患者身上发现，这位患者在感染链球菌后，肿瘤竟奇迹般的消失了，这种让肿瘤“自发性消退”的现象究竟是偶然还是一种免疫反应带来的必然结果？

为了测试这一点，Coley炮制了一种细菌混合物。他用一种名为Coley的毒素在他的癌症患者身上制造感染，以试图触发他们的免疫系统，不仅攻击那些细菌感染，而且还攻击出现外来的其他部位，如恶性肿瘤细胞。

Coley 在1893年5月发表在美国医学科学杂志上的一项研究中描述了这些病例。其中一名是一名35岁的意大利男子，被诊断患有颈部肉瘤。

在这项研究中，科利详细介绍了该男子的肿瘤是如何注射导致皮肤感染的丹毒链球菌的。

科利写道，当皮肤感染出现在他的脖子上并逐渐延伸到他的脸部和头部时，患者的体温升至华氏105度。

然后，“颈部肿瘤在第二天开始分解，并排出异物，排出的不是脓液，而是类似于结核腺的干燥物质，”他写道。“两周后，颈部肿瘤消失了。”

20世纪20年代-30年代：转变观点

然而这种行之有效的治疗方法却没能赢得医学界的认同。Coley无法解释Coley毒素的工作原理，因为对于当时乃至其后几十年的医学界来说，免疫系统都还是一个谜。

后来放疗及化疗相继出现，Coley毒素的热度逐渐减低。

20世纪50~70年代：重新利用结核疫苗

Coley的女儿Helen Coley Nauts 没有放弃，在1953年成立了癌症研究所，重新启动了她父亲开展的研究。

Helen Coley Nauts

在那段时间，癌症免疫学家Lloyd Old博士和其他研究人员也开始调查将结核病疫苗卡介苗（BCG）纳入实验性癌症治疗方法。

在1959年的“自然”杂志上进行的一项研究中，Old和他的同事描述了如果小鼠感染BCG，如何抑制移植到小鼠体内的肉瘤肿瘤的生长。

通过瞄准它的'致命弱点'来抗击癌症 。

对于该研究，将小鼠植入实体瘤或在注射BCG后间隔注射癌细胞。

研究人员发现，即使在小鼠接受卡介苗注射后67天植入肿瘤，BCG感染仍能保护小鼠免于肿瘤生长。

研究人员在研究中写道： “卡介苗感染的动物的肿瘤通常在前7到10天内生长，然后在第二周后开始减小。”

BCG自此被开发为治疗膀胱癌的免疫疗法。根据美国癌症协会的报告，通过导管直接放入膀胱，BCG就可以激活身体的免疫系统细胞并将其吸引至膀胱。

1971年，Old被任命为癌症研究所的医疗主任，并且在未来的几年里，他和其他研究人员继续推进癌症疫苗研究，并与其他许多研究一起进行。

20世纪80年代~2000年：聚焦抗原！

对于疫苗，研究人员通常会尝试刺激免疫系统，通过免疫系统靶向去攻击癌细胞。那些在癌细胞表面发现的靶点被称为抗原。

但是身体中的正常细胞有时也会运送与癌细胞相同的抗原。当发生这种情况时，免疫系统可以攻击患者自己的身体，而不仅仅是癌症，导致疫苗失效甚至致命。

O'Donnell-Tormey说：“癌症疫苗的历史经历了许多失败，其中许多失败发生在90年代和2000年代。

为了解决这个问题，Old开始研究癌症特异性抗原作为癌症疫苗的一部分，这是2001年在癌症研究所和路德维格癌症研究所之间建立的联合研究计划。

“许多人认为像疫苗这样的东西已经尝试过并且失败了，但他们从来没有以正确的方式尝试过，”O'Donnell-Tormey对Old说。

2010年：癌症疫苗真正为患者带来希望！

当FDA在2010年批准Provenge（sipuleucel-T）治疗前列腺癌时，癌症疫苗才真正大放异彩！

五年后，古巴和美国的科学家合作开发了肺癌疫苗。他们早期的试验表明，这种治疗方法可以帮助60岁以下的晚期肺癌患者平均比未接种疫苗的患者长11个月。

2016年，研究人员发现用患者自己的急性白血病细胞产生的个性化癌症疫苗可能有助于预防癌症复发。他们在科学转化医学杂志上发表了他们的发现。

研究人员在接受化疗的17名急性髓细胞性白血病患者中测试了疫苗。发现接种疫苗的耐受性良好，接受疫苗后，12名患者平均缓解期为4年9个月。

“大多数癌症疫苗本身并不具有临床疗效，它们可能需要与处理肿瘤周围的免疫抑制环境的其他药物联合使用，例如检查点抑制剂或其他类型的治疗，”O'Donnell- Tormey说。

她补充说：“我们了解到，每个人的肿瘤 - 乳腺癌或结肠癌 - 都有自己的抗原，因此免疫系统识别的标记对每个患者来说非常个性化。”

癌症疫苗在试验中延长了白血病患者的缓解期。

癌症疫苗：在失败中前进！

尽管一些研究显示某些癌症疫苗有效，但其他癌症疫苗试验尚未取得成功。

例如，Celldex Therapeutics公司在2016年宣布，去年参议员约翰麦凯恩诊断出的侵袭型成胶质细胞瘤的第三阶段研究试验不太可能“达到统计学显着的总生存期延长。“ 该研究已停止。

虽然没有发现安全问题，但CureVac公司去年宣布，一项单独的前列腺癌候选疫苗未能在第二阶段临床试验中提高患者生存率。

这些只是几个癌症疫苗研究失败的例子。

然而，随着研究的不断推进，科学家们正在将注意力转向个性化癌症疫苗，这意味着疫苗可针对个体患者的特定癌症细胞突变量身定制。

纪念斯隆卡瑟琳癌症中心的Zamarin说：“我们已经认识到，疫苗的最佳靶点是由肿瘤DNA突变产生的特异性肿瘤蛋白质。

“随着DNA测序技术的进步，我们最近看到了个性化癌症疫苗的出现，”他说。“未来，我们可能会看到这种策略的爆炸式增长，这种策略也将最有效地与其他药物联合使用，这些药物针对肿瘤逃避免疫系统的各种机制。”

西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心临床研究部门的助理成员Seth Pollack博士说，个性化癌症疫苗的想法几年前似乎是“完整的科幻小说”，但随着研究的发展，它似乎更有可能。

“对于某些类型的肉瘤，我们一直在使用疫苗进行大量研究，这些癌症往往会影响年轻人。这种方法似乎很有前景，”他说。

“我认为现在真正令人兴奋的一件事是开发一些非常高科技的疫苗，其中有一些基因工程疫苗可以以某种方式对免疫系统进行编程，另外一些与免疫刺激剂有直接关系的免疫细胞对疫苗起反应。”

2018年：癌症疫苗的未来发展方向

今年，斯坦福大学研究人员领导的两项独立研究显示，实验疫苗可能成为治疗小鼠癌症的有效方法。

其中之一发表在“ 科学转化医学”杂志上，表明疫苗可以消除小鼠中的癌症，即使这些癌症是由遗传驱动的。

该研究涉及数百只基因工程小鼠发展为淋巴瘤，黑色素瘤，结肠癌和乳腺癌的实验。研究人员发现，在其中一项实验中，用疫苗治疗的90只小鼠中，只有三只肿瘤偶尔发生复发。

研究人员透露： “我们计划对患有低度恶性淋巴瘤的患者进行初步临床试验。一方面是因为我们的大部分小鼠实验都是淋巴瘤，另一方面是因为淋巴瘤是免疫系统的癌症。”

五十年前，麻疹，腮腺炎和风疹疫苗的开发挽救了许多生命。我们期待，从现在起20年后，人类能够接种疫苗来预防癌症，战胜癌症，相信这一天离我们不远了！

来源：全球肿瘤医生网

参考文献：

Can you vaccinate yourself against cancer?cnn.com.2018.

1.一文解析 | CDK4/6抑制剂“三兄弟”

2.柳叶刀子刊 | 连发三篇文章，PARP抑制剂对卵巢癌生存质量是否有影响？

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