乳腺癌靶向治疗新星：PARP抑制剂
导读
PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。FDA已批准3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼（Olaparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib），用于复发卵巢癌的维持治疗。本文将解读关于PARP抑制剂在乳腺癌的临床研究。
作者：haixin
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约有5%的乳腺癌携带BRCA生殖系突变，多见于有乳腺癌家族史者、年轻女性、三阴乳腺癌(TNBC)等。既往已有多项I、II期临床试验证实了PARP抑制剂在转移性乳腺癌、BRCA生殖系突变肿瘤中的疗效。
1. Olaparib在乳腺癌的III期临床研究
Olaparib是第一个获得FDA批准的PARP抑制剂，2014年12月19日，FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。
关于Olaparib在乳腺癌的研究，OlympiAD临床研究[1]是一项多中心、随机、开放的III期临床试验，旨在研究Olaparib对比标准单药化疗在BRCA生殖系突变 +、HER - 转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究入组病人（n= 302）以2:1随机分配，口服奥拉帕尼（300 mg，bid）或者标准化疗（卡培他滨或艾日布林或长春瑞滨）。
研究结果：Olaparib组的中位PFS明显优于化疗组（7.0 个月vs. 4.2 个月，HR = 0.58，95% CI：0.43 - 0.80，P < 0.001）；中位OS分别为19.3个月、19.6个月（HR = 0.90，95% CI：0.63-1.29，P = 0.57），无统计学差异；有效率（RR）明显高于标准化疗组（59.9% vs 28.8%）。安全性评估：Olaparib组和化疗组的中位治疗时间分别为8.2个月（0.5-28.7）、3.4个月（0.7-23.0），3级或3级以上的不良反应发生率明显低于标准化疗组（36.6% vs 50.5%）。
这项随机对照临床试验，建立了Olaparib在HER2阴性、BRCA生殖系突变阳性的转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，与标准化疗相比，Olaparib不仅能够延长患者的PFS生存获益、提高患者的客观缓解率，且其药物相关的不良反应发生率更低、安全性更高。
基于OlympiAD研究结果，Olaparib于2018年1月获FDA批准用于先前接受化疗的gBRCA1/2突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，成为第一个被批准治疗乳腺癌的PARP抑制剂。
2. Talazoparib在乳腺癌的III期临床研究
Talazoparib是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂，其能够抑制PARP-1与PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型细胞高度敏感。
2017年圣安东尼奥乳腺大会（SABCS）更新了EMBRACA研究[2]的结果，该研究是一项开放、随机、双臂III期临床试验，也是目前为止在种系（遗传获得）BRCA 1/2突变阳性（gBRCA+）乳腺癌患者中开展的PARP抑制剂相关的规模最大的III期研究，该研究入组病人（n= 431）按2：1的比例随机分配接受Talazoparib治疗或标准化疗方案（单药治疗：卡培他滨 、艾日布林 、吉西他滨或长春瑞滨）。
结果显示：Talazoparib可显著延长PFS（8.6个月 vs 5.6个月），有显著的统计学意义(HR=0.542，P<0.0001)；24周时的总缓解率(62.6% vs 27.2%;HR=4.99，P<0.0001)和临床获益率(68.6% vs 36.1%)均有显著改善。Talazoparib组至健康恶化时间显著延迟(24.3个月 vs 6.3个月)。两组3~4级血液学不良事件发生率分别为55%和39%，不良事件相关死亡的发生率分别为2.1%和3.2%。
研究者表示，Talazoparib相比化疗耐受性良好，无进展生存期和临床缓解情况改善显著，或为BRCA突变晚期乳腺癌患者提供了另一个可选择的PARP抑制。
3. Veliparib在乳腺癌的临床研究
Veliparib是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。
新英格兰医学杂志（NEJM）报道一项适应性的I-SPY 2临床试验[3]，Veliparib和卡铂（CBP）联用作为辅助疗法，主要实验终点是病理学完全缓解(pCR)。其中三阴乳腺癌（亚组）治疗组有72位患者参与，对照组有44位受试者。结果发现治疗组pCR率为51%，明显高于标准化疗组的26%。I-SPY 2研究提示Veliparib联合CBP对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效。
III期临床试验（NCT02032277），Veliparib与化疗药物卡铂（CBP）联合用于早期、三阴性乳腺癌的安全性和有效性的研究正在进行中，这项临床试验分为三组，将进行Veliparib+卡铂或安慰剂+卡铂与标准新辅助化疗的对比，期待其今后的研究结果。
4. Niraparib在乳腺癌的临床研究
Niraparib是治疗卵巢癌第三个上市的PARP抑制剂，同时是FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，其没有BRCA变异限制，适用人群更为广泛。其在卵巢癌的III期临床试验中（ENGOT-OV16/NOVA研究）[4]，表现优秀，mPFS显著延长（Niraparib组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月）。
目前Niraparib治疗携带BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者III期临床试验[5]（BRAVO，NCT01905592）仍在招募患者，治疗接受过放化疗的乳腺癌患者，将直接对比与标准化疗的疗法及安全性，我们也期待其今后的研究结果。
总结与展望
PARP抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点，虽然目前FDA只批准3种PARP抑制剂（olaparib、rucaparib、niraparib）用于复发卵巢癌的维持治疗。但上述PARP抑制剂在乳腺癌的临床研究表现也很出色，特别难治性的三阴乳腺癌(TNBC)，相信不久的将来，更多PARP抑制剂将被FDA批准用于乳腺癌的治疗，为BRCA突变乳腺癌靶向治疗带来更多的选择。
参考文献
[1] Robson M, Im S A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation[J]. N Engl J Med, 2017, 377(6):523-533.
[2] Litton J ,Rugo HS, Ettl J, et al.[GS6-07] EMBRACA: A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician's choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation.2017.
[3] Rugo H S, Olopade O I, Demichele A, et al. Adaptive Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment in Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(1):23-34.
[4] Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenancetherapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. N Engl JMed, 2016, 375(22): 2154-2164.
[5] Tesaro I. A Phase III Trial of Niraparib Versus Physician’s Choice in HER2 Negative, Germline BRCA Mutation-positive Breast Cancer Patients[J]. 2015.
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