震撼！癌细胞竟成抗癌先锋：杀遍全身肿瘤再乖乖自杀

分泌杀伤配体的癌细胞（绿色）向复发肿瘤细胞（红色）所在区域迁移浸润。

随着研究水平的不断提高，科学界也在努力寻找更高效的癌症治疗手段。但往期的研究总是不能攻克肿瘤的复发与转移性这一难题。如今，哈佛大学的科学家通过结合癌细胞的自我归巢特性和 CRIPSR 编辑手段，给这一问题提供了一个解决方案。

在过去十年间，药物开发、医学 影像和外科技术的提升已经很大程度上提升了癌症治疗的水平。一些高度恶性的肿瘤，如肺癌和黑色素瘤的治疗见到了曙光。然而，目前大部分的转移性肿瘤都没有针对性的治疗手段，最主要的原因就是癌细胞可以从原发部位侵入淋巴管、血管，在其他部位形成转移性肿瘤，导致药物治疗靶标性效果并不理想。

在转移性肿瘤中，当转移灶形成后，原发部位就会源源不断地输送新的癌细胞，这一过程又被称作癌细胞自主归巢。既然癌细胞具有这种自身定位能力，科学界也试图利用这一关键特性来提升治疗的效率。以往的研究包括：A。 T。 Power 实验室利用癌细胞作为载体，在细胞中装入溶瘤病毒来杀灭癌细胞；J。 García-Castro 实验室则通过改造过的癌细胞，让其表达一些自杀基因从而向其旁侧癌细胞传输死亡信号；E。 Dondossola 实验室通过改造的癌细胞让其表达治疗性分子，抑制肿瘤血管的新生过程。

但是上述方法背后都隐藏着巨大的风险：转导的癌细胞虽然可以高效杀死转移瘤，但改造过程本身让它们可能会有二次致瘤风险，造成更严重的后遗症。这为癌症靶向治疗刚出现的曙光蒙上了一层阴霾。

让癌细胞自相残杀

那么，是否可以对癌细胞进行处理，让其自相残杀？在一项发表于《科学·转化医学》的最新研究中，哈佛大学的研究者在这一问题上走出了里程碑式的一步：沿着这一思路，在小鼠试验中，患原发性及转移性癌症的小鼠的生存率都得到显著提升，这项研究也为将来原发或复发性转移肿瘤的临床治疗转化提供了可行的道路。

文章的通讯作者 Khalid Shah 任职于哈佛医学院和干细胞中心（HSCI），他表示：“该研究是攻关克难的一剂良方。在标准治疗手段中，向肿瘤靶向传送药物的失败率很高。我们的这项研究表明，通过逆编程手段，可以用病人本身的癌细胞来治疗癌症。我们认为这项技术可以延伸至所有的癌症类型。”

Khalid Shah 教授（图片来源：哈佛大学官网）

癌症之所以令人忌惮，一个重要原因是它们不会轻易启动自身凋亡程序，因此具有强大的增殖能力。若能让癌细胞开启凋亡程序，癌症就有可能得到控制。科学家发现，部分肿瘤细胞表面有一类肿瘤坏死因子（TNF）受体，也就是俗称的“死亡受体”。当特定的配体分子（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，TRAIL）与之结合，与凋亡相关的信号通路开启，就能结束癌细胞的无限增殖。

研究团队从中得到启示：他们以天然不含 TNF 受体的癌细胞为载体，使该细胞在工程处理后表达 TRAIL 蛋白分子。由于不含 TNF 受体，它们就能在保证自身安全的前提下，成为能够分泌 TRAIL 的肿瘤细胞杀手。研究团队将这些细胞注射至患原发性成胶质细胞瘤小鼠的癌组织处。结果令人惊喜：它们分泌出的大量 TRAIL 与周围的肿瘤细胞结合，开启凋亡程序。在小鼠试验中，这种手段展现出了良好的效果。

CRISPR 帮助应对癌症转移

不过，这种手段并不足以应对复发及转移性癌症：当癌细胞扩散至全身各处时，我们显然不能将这些杀手派遣至所有的癌细胞栖息场所。这时，癌细胞“自我归巢”的特性让研究人员受到启发：由于癌细胞可以跟踪已经扩散到同个器官或者身体其他部位的同伴，如果我们将运送 TRAIL 的载体改成患者自身体内的癌细胞，问题似乎就能迎刃而解。

研究团队从小鼠的癌组织中分离得到癌细胞，运用 CRISPR 技术，使肿瘤细胞表面的 TNF 受体失活。后续步骤与前一项试验一致：通过工程处理使其能表达 TRAIL，并将这些细胞重新注入患转移性成胶质细胞瘤的小鼠体内。研究团队观察到，这些细胞会直接向肿瘤区域迁移，并将周围的癌细胞杀死。这种方式使得患癌小鼠的生存率得到了显著提升。

在肿瘤清除后消除工具细胞（图中绿色曲线）可以显著提升小鼠的生存率（约 80%）。

与此同时，研究团队没有忽略另一个重要问题：由于 TNF 受体失活，这些经编辑的肿瘤细胞在杀死敌军后，会继续不受控制地增殖。为此，研究人员在这些载体细胞身上安装了一个“自杀开关”：细胞内含有药物前体转化酶，当研究人员人为加入 GCV 试剂，这种酶会启动药物前体的转化，并杀死这些残留的载体癌细胞。

两种手段（异源型及同源型）流程示意图

应用前景

“我们的研究利用工程细胞以及肿瘤细胞定位特性，发展了一项针对多种癌细胞的受体靶标治疗手段，这也向我们展示了细胞治疗的潜力。”Shah 说。研究为原位癌与复发转移癌都提供了一种有效且安全的治疗手段。

“在将病人体内主要的大肿瘤块移除之后，利用分离下来的癌细胞进行体外工程处理，带上抗瘤分子和自杀系统之后，根据病人不同的肿瘤类型和阶段重新输入回患者体内，”正如 Shah 在论文里所写的，“这种方法将为原位或者侵袭性转移癌的治疗提供无限的希望。”