放心去做体外受精吧，它并不会增加乳腺癌风险∣Nature子刊

导读

雌激素受体非依赖途径涉及到酶使雌激素转化为可损伤DNA的代谢物，而BRCA1和BRCA2都参与DNA修复。因此，雌激素可能会给BRCA1/2突变携带者的乳腺组织带来更大损伤。

BRCA1或BRCA2基因突变的女性患乳腺癌、卵巢癌和其他类型癌症的风险增加。在普通人群和突变携带者中，外源性和内源性雌激素和孕激素都可能影响乳腺癌发生风险。体外受精（IVF）可能影响乳腺癌发生风险，因为IVF的卵巢刺激会导致雌激素和孕激素水平下降（荷尔蒙下调后，雌激素暂时性过多导致）。

在普通人群中，最近的META分析显示，卵巢刺激和乳腺癌发生风险并无关联性。一项19000多名荷兰妇女的大型队列研究也没有显示IVF对乳腺癌风险的不利影响。

关于BRCA1/2突变女性乳腺癌风险与卵巢刺激相关性的研究很少。BRCA1/2突变女性早期乳腺癌的绝对风险已经很高，38岁-43岁生育年龄BRCA突变女性的累积风险为20%。

本研究旨在评估卵巢刺激是否会增加BRCA1和BRCA2突变携带者的原发性乳腺癌发生风险。

研究方法

入组人群来自荷兰HEBON研究和PGD登记中心，BRCA1或BRCA2基因突变阳性的成人女性，排除1940年之前出生的女性。

HEBON研究是一项全国回顾性队列研究。受试者通过遗传学检测发现自己是突变携带者而进入研究。目前该研究仅分析了2010年-2013年期间进入HEBON研究的参与者。

研究结果

研究入组2514例BRCA1/2突变携带者，包括1550例BRCA1和964例BRCA2突变携带者。其中，2502（99.5%）名女性来自HEBON研究，25名女性来自PGD。

2514例女性中有938例（37.3%）被诊断为乳腺癌。其中包括630/1550例（40.7%）BRCA1和308/964例（31.9%）BRCA2突变携带者。

BRCA1突变携带者患乳腺癌的中位年龄为40.1岁，BRCA2突变携带者患乳腺癌的中位年龄44.4岁。

3%（n=76）的BRCA1/2基因突变携带者接受了IVF卵巢刺激，包括41例BRCA1和35例BRCA2突变携带者。第一次接受IVF治疗突变携带者的平均年龄为31.7岁。

IVF与乳腺癌发生风险

随访结束时，接受IVF卵巢刺激的15个突变携带者（12个 BRCA1和3个 BRCA2）发展为乳腺癌。IVF卵巢刺激与乳腺癌发生风险无关（HR：0.79，95% CI：0.46–1.36）。

另外，接受第一次IVF治疗的年龄也与乳腺癌风险无关（无IVF，HR：1，≤32岁HR：1.13，95% CI：0.57-2.20，＞32岁HR：0.54，95% CI：0.24 - 1.24）。

总体上，在BRCA1突变携带者亚组（HR：1.12，95% CI：0.60-2.09）和不育症BRCA1/2突变亚组（HR：0.73，95% CI：0.39–1.37）中，研究结果均与总队列研究结果相似，显示乳腺癌发生风险与IVF无关。

但是，在BRCA1突变携带者中，与年纪稍大突变携带者相比，乳腺癌风险似乎与第一次接受IVF治疗时较年轻突变携带者更相关（≤32岁HR：1.91，95% CI：0.88-4.16，＞32岁HR：0.70，95% CI：0.28–1.76）。

研究结论

BRCA1/2突变携带者乳腺癌风险与IVF卵巢刺激无相关性。

讨论

目前，普通人群中，雌激素在乳腺癌病理生理中的作用仅部分被阐明。目前研究者已提出，雌激素受体α（ERα）依赖和非依赖途径在乳腺癌发生发展中的作用。

雌激素受体非依赖途径涉及到酶使雌激素转化为可损伤DNA的代谢物，而BRCA1和BRCA2都参与DNA修复。因此，雌激素可能会给BRCA1/2突变携带者的乳腺组织带来更大损伤。

但是，目前研究并没有发现激素与BRCA突变的相关性。也没有显示BRCA1/2突变携带者RRSO术后的乳腺癌风险降低。

因此，需要进一步前瞻性研究以深入了解BRCA1/2突变携带者发展为乳腺癌的原因，并进一步探讨激素在病理生理学中的作用。

参考文献：

Ovarian stimulation for IVF and risk of primary breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Br J Cancer. 2018 May 1.

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