慢性咳嗽治疗总是失败？看余莉教授如何处理难治性咳嗽！

慢性咳嗽是指以咳嗽为唯一或主要症状，持续时间超过 8 周，且胸片无异常（这一点尤其重要）的一组患者。慢性咳嗽是近年来愈发热门的话题，各国指南也都在不断更新。在临床工作当中，呼吸科门诊 1/3 左右的患者为慢性咳嗽。

一

什么是难治性咳嗽？

我们通过不断地学习和总结，发现慢性咳嗽的病因包括：

而难治性咳嗽目前尚缺乏明确定义，大多数专家认为包括：遵循现有咳嗽诊治流程或规范的经验性治疗，无法查明咳嗽病因，或病因虽明确但经治疗无良好反应者。也就是说即难治性慢性咳嗽包括不明原因或已知原因且治疗欠佳的慢性咳嗽。

值得注意的是，难治性咳嗽与特发性咳嗽既有关系又有区别。难治性咳嗽范畴较广，特发性咳嗽较局限；特发性咳嗽为难治性咳嗽的一种类型，指原因不明，咳嗽不能缓解的患者；而咳嗽顽固和持续，久治不愈，是难治性咳嗽与特发性咳嗽的共同特点，这些症状令患者非常烦恼。

难治性咳嗽的发生率尚不清楚，各家报道不一，早期 Irwin 报道 2-4%，后期 12-42%；同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科为 5-12%，早期难治性咳嗽比例也很低，慢慢发现逐渐高起来，当然这和搞专科门诊、很多转诊病人就医也有一定关系。随着慢性咳嗽指南的颁布，大家对慢咳诊治规范的掌握，一些常见病因得以及时解决，因而到咳嗽专病门诊就诊的难治性咳嗽也日益增多。

二

难治性咳嗽有哪些类型？

1. 病因不明的难治性咳嗽：

（1）特发性咳嗽（无法解释的咳嗽）；

（2）咳嗽高敏感性综合征，这最早是 Morice 教授提出的名词，他当时提出的时候其特征包括不同的临床表型，有些可能是哮喘，有些是上气道咳嗽综合征，有些是反流等等，后来越来越多的学者认为原因明确的病种不应该归属于咳嗽高敏感性综合征中，只有原因不明的症状才属于咳嗽高敏感性综合征。

2. 病因清楚的难治性咳嗽：

（1）支气管扩张症：CT 中很明显的支扩不包括在难治性咳嗽中，有一部分比较隐匿的支气管扩张，胸片和 CT 很难发现，可以包括在慢性咳嗽范围中；

（2）慢性间质性肺病，早期的肺间质性疾病；

（3）部分难治性胃食管反流性咳嗽；

（4）其他：例如诊断明确，治疗欠缺的慢性咳嗽也属于难治性咳嗽范畴。

三

难治性咳嗽如何诊断？

2005 年，Chest 一篇文章中提出：中老年女性多见；常因急性上呼吸道感染起病（48% vs 24%）；咳嗽病程长于一般慢性咳嗽患者（72 月 vs 24 月）；气温改变，吸入油烟、异味等加重咳嗽；辣椒素咳嗽敏感性更高；但咳嗽起病年龄，咳嗽特点和严重程度与一般慢性咳嗽患者无差别。

诊断流程如下图所示：

难治性咳嗽的诊断需谨慎，对病因不明者要尽可能查明病因，只有在确立诊断后才有可能获得有效缓解咳嗽症状的机会。其中，特别需要说明的是----诊断的注意事项，对于难治性咳嗽，不要轻易下结论！

（1）辅助检查的假阳性或假阴性，为什么叫辅助检查，一定要结合临床！比如激发试验阳性就一定是咳嗽变异性哮喘吗？不一定！一定是哮喘治疗有效才能确定患者是哮喘；如果治疗无效，排除哮喘，进一步检查，没有其他病因才考虑难治性咳嗽。又或者患者结果阴性，但是他一直在用药，没有停药，那也有可能是个假阴性。所以不是阳性就一定是这个诊断，而阴性就可以完全排除；

（2）最灵敏检查手段的应用，比如食管炎，单靠胃镜或单纯的 24 小时 pH 监测的排除是不够的；

（3）治疗药物的剂量或疗程，以及治疗方案的强度：一般而言 GERC 抗反流治疗至少要用到 2 周以上时间，要看一下咳嗽是否有改善的趋势，时间短了，达不到治疗效果；

（4）患者对治疗的依从性和治疗反应个体差异；

（5）咳嗽病因的变化；

（6）慢性咳嗽少见病因的考虑广度：肿瘤在气管内生长的非常早期的患者，咳嗽 2 个月多一点，气管镜下发现粘膜下隆起的病灶，CT 平扫未见明显异常。所以在少见病因中，我们要注意思考的广度，不要漏诊、误诊。

四

难治性咳嗽

如何治疗？

1. 对于病因明确的患者，首先要进行原发病的治疗：

（1）除影响疗效的不利因素

（2）强化治疗措施

2．对于病因不明的患者

（1）尽可能查明咳嗽病因（颈椎病，心律失常等）

（2）吗啡类药物：听上去有点恐怖，一般是镇静镇痛的药物，对实在剧烈的干咳是有效的；缺点是成瘾性，所以只能是短期的使用。

a. 直接抑制延脑中枢，止咳作用强而迅速

b. 亦有镇痛和镇静作用

c. 对各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽有效

d. 缺点为成瘾性

e. 仅在其他治疗无效时短暂使用

Morice 教授这一试验表明：吗啡组病人咳嗽评分是显著低于安慰剂组，所以对于剧烈干咳病人是推荐短时间应用吗啡的。

（3）神经递质类药物：巴氯芬或加巴喷丁：鉴于吗啡的成瘾性，临床经验仍较为欠缺，所以我们经常使用的是神经因子调节剂。

a. 巴氯芬：γ-氨基丁酸 B 受体激动剂，原主要用于神经痉挛类疾病如多发性硬化的治疗，抑制咳嗽中枢 ，非特异性镇咳，治疗剂量为 10-20 mg/次，每天 3 次，使患者咳嗽阈值升高，也就是咳嗽敏感性下降。但因为其经系统副作用常见，限制了临床使用。巴氯芬治疗中嗜睡、头晕和疲乏等副作用较常见，多在治疗 3 周内逐渐减轻或消失，部分患者需中断治疗。

b. 加巴喷丁，治疗有效率 57% 左右。神经因子调节剂，能与脑内电压门控钙通道的 α2δ 亚单位特异性结合，抑制突触神经递质释放，原主要用于治疗癫痫和神经病理性疼痛，能抑制敏感性增高咳嗽中枢 ，为难治性咳嗽的新疗法，治疗剂量为 300-1800 mg/天，较巴氯芬有更好的耐受性。

巴氯芬和加巴喷丁对难治性 GERC 的疗效相似；加巴喷丁的副作用相对较小。

（4）其他：利多卡因，P2X3 受体拮抗剂等

a. 利多卡因雾化吸入：回顾性问卷调查研究。发出问卷 165 份，回收 99 份（60%），利多卡因 3-5 ml（120-200 mg，Bid 或 Tid 雾化吸入），得出结论解率在 40%-50% 左右。

b.P2X3 受体拮抗剂（AF-219）

2015 年柳叶刀曾发表一篇报道，24 例难治性慢性咳嗽患者的随机双盲，交叉对照试验。患者口服 AF-219 600 mg 或安慰剂，每天 2 次 2 周，然后交叉治疗 2 周，观察咳嗽频率或积分。试验组改善非常明显，但是试验组副作用非常多。2020 年 ERJ 介绍了 Gefapixant 的 2 个剂量递增临床研究，，随着剂量的降低，最严重的不良反应也逐渐得到缓解，相较既往研究更低剂量的 P2X3 受体拮抗剂，gefapixant 显示出镇咳有效性且耐受性更好。试验还在继续，让我们一起期待他的最终结果。

（5）还有很多药物在临床上也经常使用，例如阿米替林，但因为临床研究不多，客观证据不足，所以此次授课未做介绍。除了药物，还有非药物研究，比如语言疗法，国外很多研究证明有效，国内将进一步完善。

小结

1. 难治性慢性咳嗽可分为病因不明或清楚两类，病例不如常见病因广泛，但是对患者身体、心理以及社会影响很大；

2. 中老年女性多见 ，但咳嗽临床特点与一般慢性咳嗽患者无异；

3. 诊断应尽可能在排除常见及少见病因或消除影响疗效的不利因素后建立；

4. 神经因子调节剂有一定疗效，比如巴氯芬、加巴喷丁等虽临床应用前景，仍需进一步研究；并且在使用过程中，要对患者进行副作用的告知；P2X3 受体拮抗剂，处于 III 期临床试验中，有一定临床应用前景；

5. 加强病因或有效治疗手段研究为今后主要方向。