|医生难言的事实|被爱情遗忘的“角落”：关注男性乳腺癌
近期《新英格兰医学杂志》刊发了MD安德森肿瘤中心Giordano博士一篇综述，诠释了男性乳腺癌的流行病学、病理特征和治疗预后等内容。这种罕见肿瘤正在不知不觉中增速发展。
男性乳腺癌属于罕见病，很少有人关注男性乳腺癌前瞻性研究，乳腺癌临床试验也把男性排除在外。发表的论文多数是单一机构小范围患者治疗结果，而治疗建议也是从女性乳腺癌临床试验推断出来的。
近十年，人们开始关注男性乳腺癌，并根据性别和临床差异，探讨治疗方法和效果。尽管男女乳腺癌在某些生物学机理上相似，但男性乳腺癌有不同特征。
MD安德森肿瘤中心S.H. Giordano博士最近在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇综述，诠释了男性乳腺癌的流行病学、病理特征和治疗预后等内容，诠释了这种罕见肿瘤的最新进展。值得业界同仁关注。
流行病学和风险因素
男性乳腺癌约占所有乳腺癌1％。如果中国乳腺癌新增病例30万/每年，最保守讲也有3000乳腺癌是男性患者。
预期2018年全美有2500名男性乳腺癌新增病例，约有500名男性死于乳腺癌。流行病学统计显示，男子终生患乳腺癌风险约为1:1000，而女性则为1:8。
男性乳腺癌也是一种与年龄相关疾病，随着年龄增长，发病率上升。患者平均年龄男性比女性大5岁（男67岁vs. 女62岁）。男性乳腺癌直系亲属中患同样疾病的风险比其他人高一倍。
BRCA突变是男性乳腺癌风险因素之一。BRCA1和BRCA2是参与DNA修复的肿瘤抑制基因。在乳腺癌患者中5-10％有该基因突变，在70岁以前患乳腺癌的风险为45-65％。
人群基数研究表明，男性乳腺癌有BRCA1突变的概率不大于4％，有BRCA2突变的概率不大于16％。在一些原住民患者中BRCA突变比例较高，如在冰岛，40％的男性乳腺癌病例中带有BRCA2 突变。
根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议，男性携带BRCA基因突变应当在35岁开始接受乳房检查，但并没有建议用X线或磁共振成像筛查男性BRCA突变携带者。
放射线照射是诱发男性乳腺癌的危险因素。最强证据是来自原子弹爆炸幸存者的跟踪研究。
4.5万名日本男性队列研究跟踪40年，男性乳腺癌发病率有所增加，辐射剂量与乳腺癌发病率之间可能存在剂量—反应关系。
此外，雌激素水平升高也是男性易患乳腺癌风险因素。循环雌二醇水平与男性乳腺癌相关。雌激素水平升高除了与男性乳腺癌相关，还是肝病，睾丸异常和肥胖症的诱因。
一些遗传性病，如Klinefelter综合征或47号染色体XXY型核型都是以性腺功能低下和睾酮水平低为特征，造成男性乳腺癌风险增大。克氏综合征男性乳腺癌的评估风险高出正常人50倍。
临床表现和评估
大多数男性乳腺癌患者并无痛感，回顾性乳房肿块。临床症状包括乳头内陷、乳头皮肤溃烂和腋窝扪及淋巴结肿大或出血。
常见鉴别诊断是男性乳房发育症，这是一种较为常见病症。如果怀疑癌症可能性，可做乳房成像检查。美国放射学院公布了男性乳房的评估标准，超声检查是25岁以下有可触摸肿块的初步筛查。
年龄25岁以上的男性或体格检查可疑，建议乳房X光检查作为诊断检查。如果X线检查结果不确定或提示患有癌症，建议再做超声检查。
由于男性对乳房缺乏意识，通常发现肿瘤比较晚，可能出现局部淋巴结转移。男性乳腺癌分期与女性相同。由于男性乳腺癌与BRCA基因突变相关，因此建议邀请癌症基因学专家会诊，进一步明确基因检查并治疗方案。
临床病理特征
男性乳腺X筛查不在推荐之列，因为导管原位癌很少表现为可触及肿块，仅有约10％的男性乳腺癌是原位导管癌。原位小叶癌非常罕见。因为终端小叶通常不存在于男性乳房中。
大多数男性乳腺癌属于浸润性癌，浸润性导管癌是目前最常见的组织学类型，少见的组织学亚型包括乳头状癌(2〜3％)和粘液癌(1〜2％)。小叶癌占在男性乳腺癌中仅占1〜2％。
男性乳腺癌多数是雌激素受体阳性。针对1483名男性乳腺癌样本的病理学评估，结果显示99％的肿瘤雌激素受体呈阳性；82％孕激素受体呈阳性；97％雄激素受体呈阳性；只有9％是HER2阳性。
另一项研究表明，男性乳腺癌基因组谱显示大多数情况下为腔状A样或腔状B样，可能具有DNA修复基因突变。这些病理和基因水平上的差异表明，男性和女性乳腺癌生物学的差异具有临床指导意义。
临床治疗
由于没有男性乳腺癌随机试验，治疗方法多是从女性乳腺癌临床治疗中推断出来的。对新确诊的患者通常给以保乳治疗(即乳房肿瘤切除术和全乳房照射)。男性乳房切除术经常采用腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检。保护乳房措施不常见。
根据肿瘤—淋巴结转移(TNM)分期，18％的T1N0肿瘤男性接受保乳手术。 乳房保存疗法或乳房切除术与生存率相关，这表明女性手术预后的数据可借鉴应用于男性。
男性乳腺癌患者中放疗不多见。来自SEER数据显示，保乳手术后，只有42％的I期乳腺癌患者接受放疗。在1990 - 2010年期间，接受保乳手术治疗的男性中近一半没有接受放疗。
根据女性乳腺癌临床治疗指南，为降低复发风险，男性患者也需要辅助化疗和HER2靶向治疗。在一项前瞻性试验评估男性乳腺癌化疗中，所有男性接受乳房切除术和12个周期环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶联合化疗。随访20多年：5年生存率为80％；10年为65％；20年为42％。结果显示辅助化疗对男性患者生存率有所提高。
多数男性乳腺癌是激素受体阳性(对雌激素受体、孕激素受体或两者均呈阳性)。内分泌治疗是重要治疗方案。由于激素本身产生差异，男和女患者之间的疗效也有差异。激素受体阳性的男性辅助内分泌治疗是他莫昔芬治疗5—10年。
芳香化酶抑制剂对男性乳腺癌的疗效尚不清楚，可能低于女性。与他莫昔芬相比，男性接受辅助芳香化酶抑制剂治疗后，基于人群系列研究显示生存率较低。
对于不适合接受他莫昔芬的男性患者，可以使用GnRH类似物作为辅助疗法，使用或不使用芳香化酶抑制剂。单剂芳香酶抑制剂治疗不作为为标准辅助疗法。
男性转移性乳腺癌治疗通常借鉴女性治疗方法。早期的手术方法，包括睾丸切除术，肾上腺切除术和垂体切除术。但是这些方法导致严重的并发病率，不再使用了。
目前治疗男性转移性乳腺癌的内分泌疗法包括他莫昔芬，芳香酶抑制剂和氟维司群，首选芳香酶抑制剂加GnRH类似物治疗方案。NCCN指南建议男性采用与绝经后妇女相同的治疗方法。
需要注意的是单独使用芳香化酶抑制剂可能不如使用GnRH类似物芳香化酶抑制剂有效。因此，使用CDK抑制剂或mTOR抑制剂作为联合内分泌治疗，对男性转移性乳腺癌是一种合理疗法。
治疗后随访
男性乳腺癌患者的后续护理与女性相似。NCCN指南建议患者每2年进行一次骨密度评估。潮热是GnRH类似物和他莫昔芬化疗的常见副作用。
为缓解乳腺癌治疗的男性潮热，可考虑使用文拉法辛治疗。该治疗已被证明有效减少接受GnRH类似物治疗的前列腺癌男性的潮热反应。
来发展方向
医学界对男性乳腺癌的认知仍很肤浅。重点预防男性患者放弃治疗。此外，了解疾病的生物学特质至关重要，特别是鉴别男和女乳腺癌之间的差异，确定其差异是否有临床指导意义。
国际男性乳腺癌项目已收集了1400多名男性乳腺癌样本。开展国际合作的目的是验证最佳治疗方案。虽然多数临床试验仅限于女性患者，现在乳腺癌试验也开始招募男性患者。乳腺癌的临床研究应向男和女患者共同开放，目的是建立支持有效治疗的科学依据。
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