研究人员发现将个体肿瘤与杀死它们的药物配合治疗癌症的方法

该管道由一系列预先计算的（*）组分构成，其中包括代表35种不同肿瘤类型的超过13,000个肿瘤表达谱的参考集，28个组织上下文特异性相互作用组的集合和特定于上下文的机制的数据库行动（MoA）> 400 FDA批准的药物和研究化合物在肿瘤学。受影响的细胞系的转录组通过PLATE-Seq以低成本进行分析。该过程始于单个患者样品的表达谱，其与肿瘤数据库进行比较以产生肿瘤基因表达标签。该签名由VIPER使用上下文匹配的相互作用组来解释，以鉴定构成肿瘤细胞状态 - 肿瘤关卡的调节剂的大多数失调蛋白质组。

哥伦比亚大学欧文医学中心（CUIMC）的研究人员开发了一种高度创新的计算框架，可以通过将个体肿瘤与最有可能杀死它们的药物或药物组合匹配来支持个性化癌症治疗。

该研究由哥伦比亚大学Irving医学中心的Andrea Califano博士和耶鲁大学的Irvin Modlin博士以及该研究的共同资深作者Wren Laboratories LLC与来自全球17个研究中心的合作者共同发表在Nature Genetics上。一种适用于任何癌症类型的新型分析平台的概念证明，并验证其对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的预测。后者代表了一类罕见的消化系统肿瘤，当转移时，与生存率低有关。

在对来自212名患者的样本进行全面分析之后，该团队首先确定了一类新的药物靶标，称为主监管者，这些患者很少在癌症患者中突变，然后预测可以特异性转化其活性的药物。令人惊讶的是，即使肿瘤是在个别患者的基础上进行分析，该算法也预测了几乎一半的转移患者使用相同的顶级药物 - 恩替司他。更重要的是，当在小鼠的肿瘤异种移植移植物中进行测试时，该药诱导肿瘤急剧萎缩，而预测具有部分作用或无作用的药物也被验证产生符合预测的结果。

本手稿OncoTreat中提出的创新方法现已通过纽约州卫生部批准，可通过CUIMC病理学和细胞生物学系进行测试。该测试与DarwinHealth合作开发，DarwinHealth是Califano实验室工作的一家精准肿瘤公司。这是唯一一种设计用于预测与卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌，膀胱癌和肺癌以及脑膜瘤，肉瘤，成胶质细胞瘤和GEP的10种不同侵袭性肿瘤亚型的个体患者肿瘤最佳匹配的药物的测试-NETs。

“这份手稿是第一次证明概念的概念，它可能成为一种有价值的新工具，为癌症患者提供有效和系统的精准医学方法，可以补充我们目前正在做的基因突变，”Califano博士说，克莱德和化学与系统生物学教授，CUIMC系统生物学系主任。

Califano博士解释说：“利用新型系统生物学方法，将超级计算机的使用与大规模药理学分析相结合，我们可以计算预测和优先考虑最有效杀死癌细胞的药物和药物组合。” “这种方法对侵袭性肿瘤患者特别有前途，他们缺乏可操作的突变，对靶向抑制剂或免疫检查点抑制剂无反应，或者对标准护理药物或药物组合初始反应后复发，这些患者不幸代表了大多数侵袭性肿瘤病例，目前几乎没有任何有效的治疗选择。我们希望OncoTreat可能为肿瘤学家提供新的替代方案，当他们用完批准的疗法时，

Modlin博士最初提出了使用Califano博士开发的创新战略来解决神经内分泌肿瘤的概念，他评论说，治疗前分子鉴定策略的功效的成功证明是以前实践中的一个重大进步，其中治疗剂是基于偶然选择而不是客观的分子证据。这项工作结合使用血液中的分子标记工具来监测疾病治疗的实时疗效可能会改变许多疾病治疗管理的面貌。

OncoTreat的精准医学方法

OncoTreat框架的核心是识别和分析癌症患者的可行性蛋白质，而不管其基因突变。被称为主监管者（MR）的这些蛋白质被组织成小调控模块 - 所谓的肿瘤检查点 - 负责调节和确保肿瘤细胞的稳定性。主监管者和肿瘤检查点可以使用Califano实验室开发的VIPER算法进行有效和系统的阐明，并发表在早期的Nature Genetics手稿; 关键的是，这些分析允许通过转移性进展，复发和耐药性的发展来追踪它们的活性。这些计算模型是基于信息理论和贝叶斯统计的数学概念构建的，并在过去十年得到了广泛的验证。

MR蛋白质代表了一种新型的肿瘤脆弱性和潜在的治疗靶点，越来越多地被制药公司采用。大量研究表明，关闭这些蛋白质的活性对于肿瘤细胞是灾难性的，使得它们几乎不可能在其环境中生存和生长。在这项研究中，药物化合物根据其恢复50种此类主调节蛋白的协调活性的能力而优先化，如通过肿瘤样品的分析所鉴定的。在PDX（患者衍生的异种移植物）小鼠模型中，从细胞系和体内药物测定分析中调查预测的活性逆转。

“主要监管机构 - 一种新的致命弱点 - 代表癌症细胞的发动机室，所有致瘤性突变的影响都集中在一起。OncoTreat能够做的是通过治疗干预来攻击这个收敛点，” “CUIMC血液肿瘤学部门主任兼赫伯特欧文综合癌症中心副主任医师Gary Schwartz说。“通过消除这种肿瘤瓶颈，阻止这种致命弱点，癌症不能再存活下来，这种方法非常具有创新性，需要大量的数学建模和理解，这是一种全新的癌症治疗方法，将我们带入一个全新的领域方向。”

Califano和团队验证了212个胃肠胰神经内分泌肿瘤的OncoTreat方法，这是自GEP-NETs罕见且表征欠佳的故意选择，使其成为研究中更具挑战性的肿瘤之一。他们的分析确定了几种MR蛋白质，包括关键的免疫功能调节剂，其作为关键肿瘤依赖性的作用已经实验证实。对107个化合物的文库筛选GEP-NET细胞，发现药物Entinostat被证明能够成功地逆转GEP-NET患者中42％的前50个MR蛋白的活性，为后续研究提供依据临床试验。

“我们当然希望，这可能提供一个捷径，以确定在这一恶性肿瘤和其他恶性肿瘤中进行第二阶段试验的可行候选物，”CUIMC医学和病理学和细胞生物学教授Edward Gelmann博士说。

除了其潜在的治疗价值之外，OncoTreat还提供了对GEP-NET的机制和维护的新颖见解。在未来的工作中，Califano和合作者打算将这种方法扩展到80％以上的人类恶性肿瘤，并开发临床试验来测试患者的预测。