专家视角丨史美祺教授： CheckMate 078——亚洲人群对IO治疗的安全性与西方人群相似

导读

2018年AACR年会于4月14日~4月18日在芝加哥盛大举行。由吴一龙教授领衔的nivolumab中国非小细胞肺癌（NSCLC）注册临床研究CheckMate 078的结果在本次AACR年会上重磅发布，为免疫治疗在亚洲人群中的应用提供了重要数据。医脉通特意邀请了江苏省肿瘤医院史美祺教授撰稿，通过CheckMate 078研究探讨东西方人群对IO治疗的安全性。

史美祺 教授

主任医师，教授

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科

中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会成员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员

江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

众所周知，肺癌是全球癌症主要死因之一。在亚洲，尤其是中国肺癌的发病率也一直在上升，肺癌患者整体预后较差，死亡率居高不下。其中肺鳞癌和驱动基因阴性非鳞NSCLC化疗已经达到瓶颈期，临床亟待新的治疗模式。

近年来，免疫检查点抑制剂的应用，改变了晚期肺癌患者的治疗模式，并显著改善了预后。最新来源于欧美国家的临床数据显示，免疫检查点抑制剂的应用可以使晚期NSCLC患者的3年生存率达到17%。目前免疫治疗在亚洲人群中尚无大规模临床试验数据。而多项证据已经表明，亚洲肺癌患者和西方肺癌患者在流行病学、基因谱型、对化疗或靶向药物的响应、毒副作用和预后方面都存在差异。因此，有必要进一步开展临床试验来验证免疫治疗在亚洲人群中的疗效和安全性。

CheckMate 078是一项以中国人群为主的多国、随机III期研究，探索nivolumab对比多西他赛用于含铂双药化疗进展后的IIIb/IV期NSCLC患者的疗效和安全性。患者2:1随机分配接受每两周静脉注射nivolumab 3 mg/kg（n=338），或每三周静脉注射多西他赛75 mg/m2(n=166)，治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。分层因素包括PD-L1表达（<1%或≥1%）、病理学类型（鳞癌和非鳞癌）。主要终点为总生存期（OS）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、至治疗失败时间（TTF）、各亚组疗效、治疗相关不良事件（AE）发生率，以及通过LCSS量表评估的疾病相关症状恶化率。

图1.CheckMate 078研究的研究设计

该试验共入组504例鳞癌和非鳞NSCLC患者（中国451例，俄罗斯45例，新加坡8例），60%为非鳞癌，PD-L1表达水平<1%和≥1%的患者分别为41%和50%（9%不可评估）。与多西他赛相比，nivolumab在主要终点OS上表现出具有统计学意义的显著获益优势，nivolumab组与多西他赛组的中位OS分别为12.0和9.6个月（HR=0.68；97.7% CI：0.52-0.90；p=0.0006）。按肿瘤组织学类型和PD-L1表达水平进行的亚组分析显示，与多西他赛相比，nivolumab均能够延长OS。两组的中位PFS均为2.8个月，nivolumab使疾病进展风险降低23%（HR 0.77；95% CI：0.62, 0.95；p=0.0147）。此外，在另外两项次要终点， ORR和中位持续缓解时间（mDOR）上，nivolumab也显示出较多西他赛更好的效果，nivolumab和多西他赛组的ORR分别为17%与4%；mDOR分别为“尚未达到”和5.3个月。

在安全性方面，nivolumab组总的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于多西他赛组（分别为64%和83%）； nivolumab组的3~4级TRAEs发生率同样低于多西他赛组（分别为10%和47%）；因TRAEs导致的治疗中断在nivolumab和多西他赛组分别为4%和8%；而nivolumab组因3-4级TRAEs停止用药的患者比例为3%，同样低于多西他赛组（5%）。在第一次用药和最后一次用药后30天之间，nivolumab组发生1例治疗相关性死亡，原因为间质性肺炎。多西他赛组发生3例，原因分别为休克、循环衰竭和呼吸衰竭。在末次给药30天至100天之间，nivolumab组发生了3例治疗相关性死亡，死亡原因分别为免疫相关性肺炎、治疗相关性肌病与治疗相关横纹肌溶解症、治疗相关性肺炎合并支气管感染。

图2.CheckMate 078研究的安全性数据

CheckMate 017/057研究中，nivolumab组3-4级不良反应发生率为7%和10.5%；CheckMate 017研究中，因毒性停药率为3%。因此nivolumab总体3~4级不良反应发生率在7%~10.5%。今年2月份发表的CheckMate 017/057研究最新随访数据显示，在2年至3年的最小随访中，报告了3个新的3级至4级治疗相关的AEs（关节痛、关节积液、间质性肺疾病），与以前的报告一致，大多数与治疗相关的选择AEs发生在nivolumab治疗的最初3个月内。在最常见的治疗相关的AEs中，出现1级至2级疲劳、瘙痒和食欲下降的新病例各1例。继初始分析之后，无新的治疗相关死亡。最常见的治疗相关选择AEs是皮肤相关的不良事件。由此可见，在既往接受铂类化疗的晚期NSCLC患者中，nivolumab与多西他赛相比，亚洲人群对IO治疗的安全性与西方人群相似。

CheckMate 078研究是一个标杆性的研究，是全球首个以中国人群为主在东亚人种中开展的免疫治疗III期临床研究，结果充分证实PD-1抑制剂在亚裔晚期NSCLC患者二线中的疗效和安全性，同时第一次在二线治疗中前瞻性地将PD-L1表达作为分层因素，减少了既往所有前瞻性III期临床研究都将PD-L1表达作回顾性分析可能存在的偏倚可能。无论有效性还是安全性，CheckMate 078研究与CheckMate 017/057的结果均高度一致，相信nivolumab在中国上市后，中国患者将更多获益。

目前二线CheckMate 078研究的结果振奋人心，宣告亚洲NSCLC即将迈入免疫治疗新时代。下一步需要探索亚洲人群中免疫治疗在一线治疗、辅助治疗、新辅助治疗、联合治疗等中的应用，同时针对亚洲人群遗传学差异，寻找更多有关优势人群的线索。

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