专访ASCO主席：是什么让癌症病人活得更长更好？精准医疗仍将是重头戏

在关注肿瘤学界发展的专家中，Bruce E. Johnson博士一定是纵观全局的一位。他不仅是美国临床肿瘤学会（ASCO）主席，也是一名癌症患者。MED24特派记者在美国芝加哥对Johnson博士进行专访，他说：

精准医学为基础的靶向治疗和免疫治疗两大新兴利刃，正在极大地改变病人的治疗结果，不但活得更长，更活得更好。精准医疗这条道路，仍将是全球肿瘤学界未来努力探索的重头戏。↓点击观看采访视频↓

在本届ASCO大会开幕之日，Johnson博士以丰富的临床案例，和他自己接受筛查和治疗的亲身故事，阐述了：为什么精准医疗正在改变肿瘤医学？

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毫无疑问，精准医学带来了癌症医学的变革。这场革命是如何发生的？不是忽如一夜春风来，而是基于几十年来全世界专家孜孜不倦的工作而提出的一种深思熟虑的战略方针。

以肺癌为例：肺癌是第一个找到可以用靶向药物有效治疗的癌症驱动基因的领域；找出更多癌症驱动基因，通过有效的靶向治疗，带来更多的治疗选择；免疫疗法在肺癌患者的治疗中日益发挥着举足轻重的作用；这些成果的累积效应是突破性的，也就在最近不到十五年的时间里，已经在临床上已经观察到惊人效果。

今天，美国近半的晚期肺癌患者（即每年约7万人），可以不用化疗就直接用靶向药物或免疫治疗。精准医学正在影响无数患者的生活，包括我自己在内，不仅延长了生存，更改善了生活体验。

回想十几年前，胸部肿瘤治疗是何种状况，再看看今日之进步，真是让人赞叹。

当年美国一个研究小组对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了一项研究(ECOG1594研究)，比较了当时盛行的4种不同的化疗方案。几种疗法的结果没有差异，中位生存期都只有8个月。这样的结果足以成为当年的重磅报告，在2000年的ASCO年会全体大会公布，并于两年后发表在《新英格兰医学杂志》。

但这份报告里完全没有提及更多至关重要的患者特征信息，没有列出组织学分析，是腺癌，鳞状细胞癌还是大细胞癌。所有病例都被归为NSCLC这一种。另外，也没有关于吸烟的信息。

为什么？因为当时人们认为这不重要。

今日，吸烟与否已经是患者病史中最重要的信息之一。不吸烟的患者有可能对靶向治疗更敏感，吸烟的患者可能更适用免疫疗法。

驱动基因靶向治疗的缘起

今非昔比。今天我们能够系统地识别基因组的变化，源于15年前就开始的研究。2004年，人们发现不吸烟的肺腺癌病人以及来自东亚的肺癌患者，使用靶向药物——表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼更可能会有效。

从不吸烟的肺癌患者体内提取的细胞系H3255对吉非替尼的敏感性比其他细胞系高100倍。研究者在这种细胞的EGFR中发现了一种DNA突变，现在称为L858R。

在日本肺癌患者的三种不同肺腺癌中都检测到这种相同的EGFR突变。而日本的临床观察显示，日本患者使用吉非替尼或厄洛替尼有效的可能性比美国患者高出3倍。

我们又研究了在Dana-Farber癌症研究所接受治疗并对吉非替尼或厄洛替尼治疗有显著反应的5名患者。其中一名患者的肿瘤反应期超过2年。CT显示，使用吉非替尼后患者双侧肿瘤浸润都消退了。

这五个患者的肿瘤在EGFR的酪氨酸激酶结构域中都有突变。相反，那些对EGFR-TKI无应答的患者则没有突变。这些发现带来了肺癌治疗的重大转变。

14年后，全世界有4种不同的EGFR-TKIs批准用于EGFR突变的肺癌治疗。美国约15％的NSCLC患者初始治疗就使用这种靶向药物，其疗效远优于化疗。

患有转移性肺癌的病人如果有EGFR突变，使用靶向治疗可能生存2.5年，而没有突变患者只能使用化疗，存活的时间不到他们的一半，大约只有1年。

现在对于晚期非鳞癌NSCLC患者，EGFR受体突变的检测已经全球盛行，在美国已成为常规护理的一部分。

第一个癌症驱动因素靶向治疗的成功鼓舞着全球研究者进一步发现可有效靶向治疗的其他基因组变化。

日本Hiroyuki Mano教授领导的研究在2007年发现5例NSCLC患者有EML4-ALK融合基因重排，表明ALK可能在肺癌等恶性转化中发挥重要作用，并且也是潜在的治疗靶点。针对这一靶点的药物色瑞替尼、克唑替尼等应运而生。

2013年报道了一项试验，比较了克唑替尼与单药化疗联合治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效结果。使用克唑替尼治疗的患者的无进展生存期比化疗组延长了一倍。

当然，治疗的最终目的应该是靶向药物是否让我们的患者活的更好，同时寿命更长。对克唑替尼等ALK靶向药物有反应的ALK阳性NSCLC患者，有很多病人的治疗反应能持续多年，并对他们的生活产生巨大影响。

这是一位患者肺影像。她左侧的右侧病灶已经消失。她已经缓解超过了6年。这是精准医疗带来的实质性进步。

现在，我们不再把病人笼统归入NSCLC，而是针对不同人群的基因组特征给予不同治疗，目前有四种不同的癌症驱动基因能用上匹配的靶向治疗药物。EGFR敏感突变的患者比例占15％，ALK阳性占5％，ROS1和 BRAF突变各占1%，结果是约22％的肺癌患者现在可以使用口服靶向药物作为他们的初始治疗而不是联合化疗。这大大颠覆了过去十多年中，每个病人都化疗的格局。

然而，仍有78％的患者缺乏更有效的药物。 NTRK和RET重排是最新发现可能成为靶点的基因组变化。在2017年和2018年的ASCO年会上报道的临床进展有望使有精准靶向药物可用的肺癌患者比例达到25％。

免疫疗法的胜利

除了精准化靶向治疗，免疫疗法是另一项为癌症治疗带来革命性变化的领域。二三十年前的基础科学发现为今日的患者生活产生了巨大影响。日本的TasukuHonjo教授发现了一种表面蛋白，即现在称为PD-1的程序性细胞死亡受体是免疫反应的负调节剂。

GordonFreeman，ArleneSharpe和陈列平博士确定了程序性细胞死亡配体1和2（PD-L1和PD-L2）。他们的开创性工作催生了现在的检查点抑制剂类药物，目前正在世界各地用于治疗癌症。虽然大多数用于黑色素瘤，而我们肺癌领域也一直在关注。

免疫检查点抑制剂在肺癌治疗的应用也很活跃。2012年发表的数据显示NSCLC患者用免疫检查点抑制剂nivolumab治疗，25例患者中有4例有客观反应，这些反应持续了6个月以上，其中一些反应持续超过了一年。

一项长达3年的随访研究比较了曾用药治疗的NSCLC患者给予免疫检查点抑制剂nivolumab和多西他赛化疗的长期生存结果，一些患者使用nivolumab治疗后存活时间超过3年。患者3年生存率估计为17％，并且生存曲线在5年内保持相对平缓。

我甚至乐观的认为，免疫检查点抑制剂可以治愈一些肺癌，当然首先要通过生物标记物预测效果。那些PD-L1表达高于50％的初治晚期NSCLC病人接受免疫检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）后，6个月的生存率比铂类化疗提高了40％。

FDA已批准派姆单抗用于PD-L1表达超过50％的NSCLC患者的一线治疗，这些人约占NSCLC病人比例的25％。也就是说，除了前述22％的患者可以接受4种不同癌症驱动基因的靶向治疗外，现在还有约25％的患者可以开始接受免疫检查点抑制剂治疗。

2018年，我们已经能够让近一半的NSCLC病人用上靶向治疗或免疫治疗作为初始治疗。在短短的十五年时间里，这是一个巨大的进步。随着我们进入联合免疫治疗时代，未来变得更有希望。

我是ASCO主席，也是癌症病人

我今天不仅作为肿瘤学家和癌症研究员，还作为癌症病人来分享。我自己与前列腺癌的纠葛，让我换一个视角认识了癌症。2006年我爸爸被诊断出患有前列腺癌，这表明我也有患癌风险，那年我53岁。当年的美国预防服务工作组指南中并没有明确什么样的人应该接受筛查。

2008年时，美国预防服务工作组认为，前列腺癌筛查的益处和危害还无足够证据定论，仅作为I级建议。直到2012年，我被诊断出患有前列腺癌，这个小组也发布了基于前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）的前列腺癌筛查的D级建议。

到了2018年，该工作组刚刚建议，对于55至69岁的男性，应根据个体化因素决定是否定期进行基于PSA的前列腺癌筛查，例如病人与临床医生讨论筛查的潜在益处和危害，称为C级建议。这个建议级别一直在浮动，没有明确的告诉你是否该做决定。但鉴于我的父亲患有前列腺癌，我的内科医生和我决定从我50多岁开始都定期检查PSA。

2010年11月我的PSA还是2.7，低于正常上限4.0。2012年3月再检查却升高到9.68。两周后再检查，又继续上升到10.96。一个多月后，我接受了活检，又等了一个多月才知道结果——六个活检组织中有一个显示，果然是前列腺癌。所以我选择了手术切除，又必须等待活检结束后6周，也就是在第一次观察到PSA升高后3个月才能实施手术。

这3个月里，我不知自己健康状况到底如何，顶着癌症的疑云，努力去正常地生活，继续给病人看病、写论文、申报项目。这无论对我还是对我的对病人都是一项挑战。最后，我的手术样本显微照片显示，我是II期肿瘤，既不是癌症治疗的最佳阶段，也不是最糟糕的阶段。

和很多癌症病人一样，我顶着不知何时会复发的阴云继续生活，六年后，我还是很幸运的没有复发。回想起来，要不是我的病症能及时被发现和治疗，我将错过生命中多少重要的事件：儿子、女儿结婚、孙子出生、从上任ASCO主席丹尼尔海耶斯博士手中接过木槌……今年能够担任ASCO主席并发表这次演讲是我人生最伟大的荣誉之一。

和许多肺癌病人一样，能赶上医学治疗的变革我深感荣幸。再看看今年ASCO大会主题：传递新知：拓展精准医学疆域。我们一定要深深记住，我们最终是要为患者做些什么？

作为前列腺癌患者，我现在对病人所面临的焦虑有了深刻的认识。我想提醒医生们，除了为病人选择合适的治疗方法，我们的角色还包括照顾病人的心理需求。我们的病人不仅担心治疗的有效性，而且他们更担心会错过生命中的重要时刻！

MED24特派记者 | 于望

编译 | L10

原文来源：asco.org/ “ 2018 ASCO Presidential Address: “Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”（原文较长，此处译文有删节）