癌症耐药，这是怎么回事？

晚期癌症的转移或复发，是由于癌细胞对于目前现有的治疗方法已经产生了耐药。癌症的耐药性是成功治疗癌症的主要障碍之一。

在某些情况下，那些最初对于患者有效的药物会随着时间的推移而失去效用，使得癌症进展，并且需要使用其他药物来治疗和控制。事实上，癌症最终会对多种药物产生耐药性，这并不罕见。

靶向治疗与化疗耐药

关于癌症的耐药机制，最先的发现来自于肺癌。

在中国，大约50%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体 （EGFR） 基因的活化突变。

2003年，FDA批准了第一种EGFR抑制剂吉非替尼，但仅仅几个月的时间，一些患者就出现了耐药。两年后，部分患者被发现肿瘤发生了新型突变，也就是现在我们所知道的T790M突变。绝大多数晚期EGFR阳性肺癌患者最终对治疗产生耐药性，其中约一半是由于T790M突变所致。

2009年，研究人员开发出特异性靶向T790M突变肿瘤细胞的EGFR抑制剂奥西替尼。2015年，奥西替尼被批准用于一代EGFR抑制剂耐药的肿瘤患者。

然而，抗癌的斗争远未结束。就在奥西替尼获批的同一年，研究人员又发现了另一种突变C797S，这种突变会对奥西替尼产生耐药。在模型老鼠中，使用EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）可以控制C797S导致的奥西替尼耐药。

科学就是在这样不断的追逐过程中发现难题，又解决难题。那么，这些肿瘤突变是怎样产生的呢，它们又是如何帮助肿瘤细胞在靶向药物的特异性攻击下“全身而退”呢？

目标分子变化

1.目标分子消失

治疗的靶向目标在癌症进展的过程中消失。

乳腺癌或卵巢癌细胞中的雌激素受体（ER）会在癌症进展中消失，使抗雌激素药物他莫昔芬很大程度上失效。雌激素受体的消失表明，癌细胞不再依赖于作为生长刺激剂的雌激素。因此，雌激素受体的状态通常要在乳腺癌和卵巢癌诊断的初始阶段确定。

而EGFR T790M突变的减少或消失可能是第三代TKIs选择性压力的结果，使T790M突变阴性成为主导。T790M消失的患者使用奥西替尼治疗的效果更差。

2.目标分子改变

基因突变在癌细胞中很常见。癌症耐药性的一个重要原因就是肿瘤细胞的自然变化。癌细胞不断地进化和适应，获得新的基因突变。

肿瘤通常是由具有不同突变的细胞组成的复合物，也就是说，肿瘤中的细胞虽然相似，但并不完全相同。当接触到化疗药物时，正常形式的靶向细胞可以被杀死，而基因突变的细胞可以避免药物的攻击。这些耐药细胞不再需要与其他细胞竞争营养，可能开始主宰肿瘤。

EGFR-C797S突变是导致第三代EGFR-TKI奥西替尼耐药最常见的继发突变。C797S的突变使得奥西替尼（AZD9291）无法与EGFR靶点结合，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。

3.基因扩增

癌细胞也会通过控制靶向分子的基因表达（转录），从而增加药物靶向蛋白的数量。由于细胞内的药物浓度受到给药剂量的限制，靶向蛋白数量的增加意味着许多靶标不会受到药物的影响。也就是说药物的有效性会下降。

针对于靶向治疗目标分子的不断变化，研究人员也不断进行更新迭代，开发出针对不同目标分子的一代、二代、三代以及四代抑制剂。

旁路激活

肿瘤细胞非常的“狡猾”，如果靶向药物将它们的一条“道路”堵住，它们就会想办法再寻找另一条通路。这也就是肿瘤细胞的“条条大路通罗马”。

MET和HER2扩增作为重要的旁路激活途径，在一代及三代EGFR TKIs药物耐药机制中都具有重要地位。MET属于肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。

在第三代EGFR-TKI耐药中，MET扩增比较常见，MET抑制剂克唑替尼单用或与三代TKIs联合用药可以很好地抑制三代TKIs耐药肿瘤细胞的生长。在奥西替尼耐药的患者中检测到MET扩增，克唑替尼单药治疗也有效。

细胞表型转变

EGFR突变非小细胞肺癌接受EGFR抑制剂治疗，出现耐药的情况时进行活组织检查，癌细胞中会出现间质样的标志物（上皮-间质转化）或小细胞肺癌样的状态（肿瘤细胞类型转变）。

第一代和第三代EGFR-TKIs治疗后都能观察到非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化，这在第一代EGFR-TKIs的耐药机制中占11%。对于TKIs耐药的患者，除了进行液体活检检测相关突变基因之外，还需要同时强调组织活检的重要性，来明确有无组织学类型的转变。

限制药物进入或排出

标准的化疗药物或靶向治疗可能会产生耐药。有几种原因导致药物在癌细胞内达不到治疗水平。

最常见的原因之一是MDR1多重耐药性基因的扩增。该基因编码一种大跨膜蛋白，能够阻止药物进入细胞；或一旦进入细胞，立刻将药物从细胞中排除。MDR蛋白可以非常有效地降低各种化疗药物的细胞内浓度。虽然这与化疗药物无关，但通常是化疗药物失效的主要原因。

此外，取决于肿瘤的大小和位置，正在使用的治疗方法可能无法接触到靶细胞。大肿瘤的血液供应有限，难以达到中心部位。

血脑屏障的障碍

另一个难题是脑部肿瘤。大脑由血管网提供营养，构造方式与大部分循环系统略有不同。这些血管的变化使得许多不同类型的药物分子难以跨越大脑周围的空间。

第一代EGFR-TKI 吉非替尼无法通过血脑屏障，而第三代EGFR-TKI 奥西替尼则可以顺利通过血脑屏障；

口服抗肿瘤药物替莫唑胺，也可以通过血脑屏障，生物利用度接近100%。

免疫治疗耐药

免疫治疗也会发生耐药。

T淋巴细胞清除肿瘤细胞依赖于多个步骤的“癌症免疫周期”。肿瘤抗原递呈至T细胞，继续进行至T细胞引发，激活以及肿瘤组织中的运输/扩增，细胞毒性T细胞识别抗原/ MHC复合物，随后杀死恶性肿瘤细胞。

免疫治疗则靶向上述过程的特定步骤。

如果发生了肿瘤抗原表达、进行或呈递过程的缺失，就会出现免疫治疗的耐药。

诱导T细胞的功能障碍也可以直接（通过可选的检查点配体）或间接（通过T调节细胞或肿瘤微环境）的实现肿瘤的免疫逃逸。

此外，还有一些其他的免疫治疗耐药机制则不明显地改变抗原呈递或T细胞的耗竭，而是表现出了一种对于抗肿瘤免疫“漠不关心”的状态。

以PD-1为例，PD-1联合CTLA-4，联合放疗，或联合ALT-803，均可在对于PD-1耐药或复发的患者中表现出有效性。

对于癌症耐药的机制仍然处在研究之中，癌症耐药的多因素及异质性是巨大挑战。研究人员在与“狡猾的”癌细胞进行不断的斗争，不断接受挑战，又不断获得成功，这是长久而艰巨的任务。对于癌症耐药机理的研究将有助于在晚期癌症患者中实现持久的疾病控制，为患者带来生存益处。

癌症变成慢性病，或将在不远的将来，成为现实。

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