CA杂志发布最新卵巢癌统计数据

第一影响因子期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》杂志日前发布最新卵巢癌统计数据，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员、重庆大学附属肿瘤医院周琦教授深度解读如下：

卵巢癌死亡率一直高居女性生殖系统恶性肿瘤首位，其解剖位置特殊，深藏于盆腔，发病机制还不完全明了，早期无明显症状，70%以上发现时已为晚期。卵巢癌分类复杂，以上皮性肿瘤最常见，其病死率高，5年生存率仅为40%~45%。

CA杂志新近发表的卵巢癌统计数据展示了美国癌症协会及美国国家癌症研究所的研究报告，2018年美国预计将有约22 240例新发卵巢癌病例，14 070例卵巢癌死亡病例。卵巢癌占所有女性恶性肿瘤的2.5%。

本篇文章从流行病学的角度全面探讨卵巢癌发病、死亡风险，筛查策略，组织病理分类及预后相关性。分析了卵巢癌发病风险因素，与既往流行病资料基本一致。在过去的30年，NHW女性的发病仍最高，API女性的发病率最低。分娩次数多、口服避孕药、输卵管结扎和卵巢切除可能降低卵巢癌发病。值得注意是，本研究提出绝经期无论长期还是短期使用激素，其卵巢癌发病都是增加的。

研究者们一直在寻求早期诊断标记物或方法，但目前临床仍主要采用检测血液肿瘤标志物CA-125和经阴道超声，不能有效早期诊断，迄今为止，尚没有满意的筛查手段应用于早期诊断。

今年《美国医学会杂志》（JAMA）分析了近年来的几个大型临床研究结果，发现给无症状的女性做卵巢癌筛查不仅无益，反而可能有害。美国预防服务工作组基于此项研究在JAMA上发表申明，卵巢癌筛查不仅不能降低卵巢癌的死亡率，筛查出现的假阳性结果反而会给女性带来中度至重度伤害，认为弊大于利。

因此建议不要给无症状、遗传风险不明确的女性做卵巢癌筛查。但对于BRCA1/2基因突变的高危人群要进行筛查，建议对这类人群应该进行有效管理与密切随访。

对于卵巢癌，手术+化疗仍然是最主要的治疗方式，且初始治疗中手术的满意减瘤是卵巢癌最重要的独立预后因素，然而我国理想的肿瘤细胞减灭术大约只有10%~20%。

近年来，从卡铂为基础的化疗、紫杉醇的化疗，包括相应指南的出现，卵巢癌的病死率略有下降，但下降并不明显。术前可参考FAGOTTI评分或Suidan评分，评估选择直接手术或新辅助化疗后再手术，这也是目前实现对晚期卵巢癌患者实施个体化治疗的途径。

至于卵巢癌患者是直接手术还是先新辅助化疗，应由妇科肿瘤专科医生决定。贝伐珠单抗已被用于卵巢癌治疗多年，GOG213研究结果显示，对于复发性卵巢癌患者，使用化疗+贝伐珠单抗维持治疗可延长患者PFS（近4个月），不显著延长OS，因此使用时需要考虑性价比。

近年来，越来越多的关注到卵巢癌的发病与遗传基因相关性，约有20%~25%的卵巢癌与家族遗传性相关，存在BRCA突变。卵巢癌在普通人群中的发生率很低，约为1.5%。

但有BRCA1/2基因突变的人群发病风险显著增加，携带BRCA2突变的人罹患卵巢癌风险增加至11%~17%，而BRCA1突变人群更是高达39%。同时，约23%的卵巢癌发病与遗传性基因突变有关，其中65%~85%的遗传性卵巢癌为BRCA1/2胚系突变所致。

所以有家族史的健康人群可以通过检测BRCA1/2基因的突变情况来确定是否为家族遗传，可以采取许多预防措施，如口服药物或者预防性切除卵巢、输卵管，甚至预防性切除乳腺，但强调的是最终的专业遗传咨询意见及有效干预。

BRCA基因检测除了有评估家族遗传风险的作用，有研究证明BRCA突变上皮性卵巢癌患者对铂类化疗更敏感，且5年生存率更高，可以作为预后因素用于治疗疗效评估。

在今年的SGO上，Ⅱ期多中心Mediola研究无疑也是大家关注的热点。研究结果显示，使用PD-L1抗体Durvalumab联合靶向药Olaparib，对复发性卵巢癌总体的控制率达到了81%。而这些患者是铂类化疗曾经敏感，后耐药复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2~3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点，就是都有BRCA基因突变。这种联合治疗不仅有效率高，副作用还可以耐受。这就让卵巢癌患者正式迈向免疫治疗阶段。

未来，卵巢癌的治疗模式将愈趋精准，肿瘤的异质性决定诊治将基于其分子分型，而非仅仅依赖病理类型简单分类。NGS与Sanger测序技术就是一种适宜基因检测技术，其具有通量大、精确度高和信息量丰富等优点，可以在较短时间内对感兴趣的基因进行精确定位，可以对未知的序列进行检测，也可以对某组织在某一时间表达的mRNA进行测序。

在肿瘤的预防方面，NGS主要用于肿瘤基因的突变筛查；在治疗方面，通过NGS发现了数百个与癌症相关的基因，从中发现新的治疗靶点，用于个性化的用药指导；在肿瘤预后方面，NGS则可用于检测肿瘤复发和药效评估。无疑会颠覆传统的诊治模式，提高治愈率。

美国卵巢癌总发病率在下降，而我国发病率在升高，除了人口老龄化因素，还需要重视规范化使用激素，提倡口服避孕药，积极倡导家族遗传性卵巢癌的筛查与管理。Ⅰ型卵巢癌往往为单侧、肿瘤较大，预后相对较好，但遗憾的是只占上皮性卵巢癌的少部分，应该重视这部分患者的规范化治疗，继续探索卵巢癌分子与基因分型及其与预后关系，探索精准治疗，以取得更好疗效。

报告详情

美国癌症协会及美国国家癌症研究所的研究者们报告，2018年美国预计将有约22 240例新发卵巢癌病例，14 070例卵巢癌死亡病例。卵巢癌占所有女性恶性肿瘤的2.5%，但5%的患者会因生存率低、晚期确诊而死亡。因此加强预防措施和早期发现是研究的首要任务，因为局限期疾病患者的5年相对生存率可达93%。（ CA Cancer J Clin. 2018年5月29日在线版）

当前发病率和死亡率

根据美国收集的人群为基础的癌症发病率数据，一生罹患卵巢癌的平均风险为1.3%。

2010~2014年，美国女性平均每年的卵巢癌发病率为11.5/10万。非西班牙裔白人（NHW）女性的发病率最高，为12.0/10万，比非西班牙裔黑人（NHB）女性（9.4/10万）、以及亚裔/太平洋岛土著女性（API，9.2/10万）的发病率高出30%，而API女性的发病率最低。风险降低与分娩次数多、口服避孕药、输卵管结扎和卵巢切除术相关，而绝经期激素的使用会增加卵巢癌发病率。与发病率相似，死亡率在NHW女性中最高（7.9/10万），API女性中的最低（4.4/10万）。尽管NHB女性发病率相对较低，但其死亡率排第二位（6.6/10万），部分原因可能是接受最佳治疗方案的患者少，且并发症相对较多。

发病和死亡趋势

根据美国收集的人群为基础的癌症发病率数据，一生罹患卵巢癌的平均风险为1.3%。

2010~2014年，美国女性平均每年的卵巢癌发病率为11.5/10万。非西班牙裔白人（NHW）女性的发病率最高，为12.0/10万，比非西班牙裔黑人（NHB）女性（9.4/10万）、以及亚裔/太平洋岛土著女性（API，9.2/10万）的发病率高出30%，而API女性的发病率最低。

风险降低与分娩次数多、口服避孕药、输卵管结扎和卵巢切除术相关，而绝经期激素的使用会增加卵巢癌发病率。与发病率相似，死亡率在NHW女性中最高（7.9/10万），API女性中的最低（4.4/10万）。尽管NHB女性发病率相对较低，但其死亡率排第二位（6.6/10万），部分原因可能是接受最佳治疗方案的患者少，且并发症相对较多。

自20世纪80年代中期以来，卵巢癌的发病率一直在降低，主要为过去10年间白人女性发病率的急剧降低所致。总之，卵巢癌发病率自1985年的16.6/10万降至2014年的11.8/10万，降幅达29%。然而，这种下降趋势因年龄而异。在65岁及以上的白人和黑人女性中，发病率自1975年增加至约1990年，才（出现拐点）开始下降。

这段时间的发病率增加或是因为20世纪早期至中期女性的分娩次数少所致；第一次分娩可将浸润性卵巢上皮癌风险降低20%左右，以后每分娩一次，风险降低10%左右。

最近几年白人女性的发病率快速下降，可能是由于2002年重磅公布绝经期激素的使用会增加乳腺癌风险后，因而使用激素的人群降低所致。绝经期曾使用激素（单纯雌激素或雌激素联合孕激素）的女性罹患卵巢癌的风险较从不使用者高出20%，绝经期人群近期使用激素者的卵巢癌风险更高；目前使用者和5年内停用者还有约40%的增益风险。即使是短期使用激素，风险也会增加；在停药后至少10年内，这种风险仍保持较高水平。

相反，自1975年，65岁及以下年龄女性的发病率以持续的比例（continuous rate）整体下降。这很有可能是因为女性开始口服避孕药，使发病风险显著下降；也可能为老年女性下降所致。在使用口服避孕药5~9年的女性中，发病率风险降低35%；中断服用后，这种预防保护效应逐渐减弱，但至少会持续30年。

从1976年（10.0/10万）到2015年（6.7/10万），卵巢癌死亡率下降33%，主要是由于发病率的降低和治疗方案的改善。由于整体较低的生存，年龄-特异性死亡率趋势与发病率情况极其相似。最近10年（2006~2015年）的死亡率数据也在下降，西班牙裔和NHW女性的卵巢癌死亡率年均下降2%左右，NHB和API年均下降1%，美国印度裔/阿拉斯加土著女性保持稳定。

卵巢癌分类

根据细胞，肿瘤起源部位，病理分期，风险因素，预后以及治疗进行分类。卵巢上皮癌最常见，占所有女性病例的90%。根据肿瘤细胞的组织学形式将卵巢上皮癌分为浆液性卵巢癌（52%）、卵巢子宫内膜样腺癌（10%）、黏液性卵巢癌（6%）或透明细胞卵巢癌（6%），1/4的女性被分为更罕见或未明确的亚型。

根据临床病理因素，上皮恶性肿瘤可进一步分为Ⅰ型或Ⅱ型，主要的区别是相比Ⅰ型，Ⅱ型的分子基因不稳定性更显著。Ⅰ型卵巢癌因其无痛性，在诊断时肿瘤更大、单侧的囊肿性肿瘤。Ⅰ型卵巢癌是低级别肿瘤，除透明细胞癌外，只占卵巢癌死亡人数的一小部分。

Ⅱ型卵巢癌是高级别肿瘤，特征为：累及双侧卵巢，有浸润性，诊断时已为晚期，生存率低。

卵巢上皮癌发病率

卵巢上皮癌发病率因年龄，种族/民族而不同。浆液性卵巢癌的年龄分布方面，最常见的上皮癌亚型发病年龄要比其他亚型年龄大。NHW的浆液性卵巢癌发病率最高（5.2/10万），API和NHB的最低（3.4/10万）。NHW女性的卵巢子宫内膜样腺癌发病率最高，同时最高的是API（1.1/10万）。API女性的透明细胞癌发病率最高（1.0/10万），是其他种族女性的两倍。值得注意的是，API女性较其他种族女性在年轻患者中的发病率达到峰值。

子宫内膜异位是与这些亚型最强烈的相关因素。NHB的所有上皮癌亚型的发病率最低。

卵巢上皮癌分期和生存

疾病诊断时的分期在卵巢上皮癌亚型中明显不同。多数浆液性癌诊断时为Ⅲ期（51%）或Ⅳ期（29%）。相反，大多数（58%~64%）卵巢子宫内膜样腺癌、黏液性卵巢上皮癌和透明细胞性卵巢上皮癌在诊断时为Ⅰ期，与非上皮性癌相似。

浆液性卵巢上皮癌的5年病因特异性生存率为43%，卵巢子宫内膜样腺癌、黏液性卵巢上皮癌和透明细胞性卵巢上皮癌分别为82%、71%和66%。生存率也会因种族/民族不同而异。

非上皮性卵巢癌

与上皮性卵巢癌相比，非上皮性卵巢癌的分布呈年轻化趋势，尤为生殖细胞癌最为明显。性索间质细胞瘤在NHB的每个年龄段的诊断中都是最高的，总体发病率（0.5/10万）是API人群的5倍（0.1/10万），API人群的发病率最低。

不同的是，生殖细胞瘤在西班牙裔人群中的发病率（0.5/10万）最高，美国印度裔/阿拉斯加土著居民的最低（0.2/10万）。至少自1995年开始，生殖细胞瘤的发病率一直保持稳定，性索间质细胞瘤自2004至2014年间年均以2.3%的速度增加。

原因尚不明确。多数性索间质细胞瘤和生殖细胞瘤诊断时为Ⅰ期，5年病因特异性生存率分别为98%和99%。即使是Ⅳ期，其生存率也仍较高，分别为41%和69%。

家族危险因素

与卵巢癌最强烈相关的风险因素便是乳腺癌或卵巢癌家族史。一级亲属有卵巢癌的家族史会将浸润性卵巢上皮癌的风险增加50%，以及亲属为乳腺癌的家族史则会使该风险增加10%。据统计，18%的卵巢上皮癌，尤其是高级别浆液性癌，通常是由基因突变导致风险增加，主要是BRCA1或BRCA2基因。

在BRCA1或BRCA2基因突变的女性中，至80岁时罹患卵巢癌的风险分别是44%或17%。美国预防服务工作组推荐初级保健医师应利用现有的筛查工具评估BRCA1或BRCA2基因的突变风险，这些携带者均有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌家族史。

携带BRCA1或BRCA2基因的女性，接受双侧输卵管卵巢切除术可将卵巢癌风险降低80%。

结语

自1970年以来，由于发病率的降低和治疗方式的改善，卵巢癌的死亡率降低30%以上。但诊断后生存超过5年者仍不足半数，主要是因为浸润性高级别浆液性癌较多，以及缺乏特定的早期症状和有效的早期筛查手段。值得注意的是，高级别浆液性卵巢癌的风险因素尚不明确。

在过去30年，NHW女性患者的生存率少有改善，NHB女性的停滞不前。NHB女性在所有亚型和所有分期的卵巢癌中，生存率最低。仍需进一步的研究来明确这些差异的原因，并研发早期筛查方法，提高治疗质量。