2018 ASCO | 肺癌研究32强大阅兵（上）——靶向治疗篇
导读
2018美国肿瘤学会年会（ASCO）将于当地时间6月1日至5日在芝加哥举行，届时将汇集来自世界各地的32,000多名肿瘤专家。今年会议的主题是“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。
文章转载自：星空下的小V
既然是巡礼，就要按照小组的分组情况。对于肺癌研究，主要分为靶向和免疫两大部分，每个部分又根据靶点不同，治疗阶段不同再具体细分，此外还有一些领域内的其他相关话题，可供大家参考。我们先来看看上半区----靶向治疗及其相关领域的重要研究。
A组 死亡之组
EGFR相关的一线研究（口头报道）
1. ARCHER1050研究
编号：9004，报道方式：口头报道
当地时间：周一，15：00
看点：生存曲线的具体模式
后线治疗的组成比例
之前的一篇文章，小V就已经重点介绍了这个研究，而ARCHER1050的摘要在小V发文的第二天就公布了，在此不再详述。详见：后来的Dacomitinib：逆袭的“80后”
结论：对于EGFR突变的患者，Dacomitinib在总生存上优于吉非替尼，可能成为新的一线选择用药。
特点：未纳入脑转移人群
2. NEJ026研究
编号：9006，报道方式：口头报道
当地时间：周一，15：00
看点：联合治疗PFS的显著延长
比较贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治EGFR突变的晚期NSCLC患者结果显示：PFS 分别为16.9月 (95% CI 14.2-21.0)及13.3 月 (11.1-15.3)，p = 0.0157。
结论：BE联合方案（贝伐单抗联合厄洛替尼）可以提高疗效且毒性耐受，可作为EGFR突变的新的治疗选择。
特点：不良事件发生率显著增加。
3. NEJ005研究
编号：9005，报道方式：口头报道
当地时间：周一，15：00
看点：联合治疗PFS的显著延长
对于EGFR突变患者，是否需要在一线治疗时联合化疗，联合怎样的化疗方案，这个争论从靶向治疗诞生时开始就一直存在，而该研究的结论，为联合卡铂+培美曲塞的治疗模式又添了一颗砝码。
结论：联合组相比单药PFS有提高（20.9：11.2），但PFS2未有优势（20.9 ：21.1）0。OS有改善（52.2 月vs 38.8 月, HR:0.695, P =0.013）。
特点：不良事件发生率显著增加。
4.JO25567研究
编号：9007，报道方式：口头报道
当地时间：周一，15：00
看点：联合治疗OS未见显著延长
乍看起来，该研究和上面一个研究的设计相仿，差别仅在样本量不同。同样是贝伐单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，为什么PFS的优势没有转化为OS?到时可拭目以待。
结论：BE联合组在OS上与单药厄洛替尼相比未表现出优势。
从治疗策略到治疗手段，EGFRm+的NSCLC的一线治疗，始终是各家必争之地，因此，该组被成为死亡之组，可谓实至名归。当地时间6月4日的下午3点到6点，在Hall B1将展开“死亡之组”的厮杀，敬请期待。
B组 ：黑马争雄
EGFR相关的一线研究（壁报讨论）
1. GOAL研究
编号：9012，报道方式：壁报讨论
当地时间：周日，8：00
看点：两种新药的联合应用
既往研究表明：BRCA1的mRNA表达水平高低与NSCLC的预后呈负相关趋势，因此，能否将吉非替尼联合PARP抑制剂奥拉帕尼治疗EGFR突变NSCLC发展成一种新的治疗模式，就成了一种值得尝试的新策略。本研究中，吉非替尼单药组和吉非替尼联合奥拉帕尼组的中位PFS分别为10.4个月和12.8个月，P=0.329；ORR分别为68%及78%。
结论：吉非替尼联合奥拉帕尼并没有明显提高PFS，无统计学差异
特点：首次尝试联合应用olapanib和gefitinib的二期随机对照研究。
2. 二甲双胍联合TKI治疗NSCLC
编号：9013，报道方式：壁报讨论
当地时间：周日，8：00
看点：新药联合治疗NSCLC前景良好
抑癌基因LKB1失活的非小细胞肺癌较为常见，且临床侵袭性较高。二甲双胍可以通过多种机制影响抑癌基因LBK1，从而增加AMPK信号通路表达，达到抗肿瘤的作用。
研究结果显示：联合组PFS明显提高，14.0月 vs 10.月， p = 0.017。ORR分别为67.4% vs. 47.5%，p = 0.044。OS分别为27.2月 vs. 19.0月， p = 0.015。
结论：在EGFR-TKI靶药中加入二甲双胍可以明显提高患者的PFS、OS和ORR。
特点：通过对机制的探索，联合已有的常用药物，拓展新的治疗模式
3. Pembro在EGFRm+,同时PD-L1阳性表达人群中的应用
编号：9014，报道方式：壁报讨论
当地时间：周日，8：00
看点：免疫治疗能否打破EGFR+这道壁垒
众所周知，Pembro最近一直在高歌猛进，疯狂收割NSCLC的一线适应症，唯独有一块高地，始终被TKI占领，尽管觊觎很久，却终是无功而返。该研究继续在未经TKI治疗，PD-L1表达阳性的EGFR+人群中尝试免疫治疗的可能性，首要研究终点是ORR。
结论：在EGFR+的患者中，即便是PD-L1高于50%的人群，Pembro的疗效也不理想，表明免疫治疗在这类人群中并不是一个可选的治疗方式。
特点：在入组11个病人后，仅有1人显示出疗效（ORR=9%），入组中止。
4.TAK788的初次亮相
编号：9015，报道方式：壁报讨论
当地时间：周日，8：00
看点：新靶点药物治疗EGFR/HER2 20ins突变
在泛靶点抑制剂的研发中，二代TKI已经走了很长的一段路，但却始终无法很好的解决不良反应严重这一问题。因此，寄希望于新的药物来突破瓶颈，也是一种策略。
结论：TAK-788对EGFR 20ins的患者有较好的抗肿瘤的活性，毒副反应与其他TKI类似。
特点：在PR2D确定后，II期研究将在4个突变（19del/21、T790M+、20ins、HER2+）队列中分别展开。
这一组研究或应用新药，或联合老药的创新模式，或在新的人群中尝试可能性。既可谓”温故而知新“，又兼有”江山代有人才出“的发展趋势，同时还有“明知不可而未知”的执着，具备了滋生黑马的一切条件，故成为“黑马之组”。
C组 群英鏖战
其他重要靶向药物的相关研究
1. 奥希替尼治疗罕见突变的KCSG-LU15-09研究
编号：9050，报道方式：壁报展示
当地时间：周日，8：00
看点：开锁的机制前篇一律
好用的钥匙万里挑一
所谓WINNER TAKE IT ALL，距离最后一块拼图的理论支持，就差这么一步。如何证明奥希替尼是有史以来对于EGFR最好的一把钥匙，罕见突变这道门迟早是要开的，这是刚需。
研究中针对罕见突变类型包括：G719A/C/D/S/X(19, 52.8%) 、L861Q (9, 25%), S7681 (8, 22%), 及others (4, 11%).。所有患者的总ORR为 50.0% (95% CI 32.8-67.2) ， DCR 为88.9% (95% CI 78.1-99.7). 7例 (77.8%) L861Q 突变的患者获得了PR。 10 例(52.6%) G719A /C/D/ S/X 突变患者获得PR，3例 (37.5%) S768I 突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。
结论：奥希替尼对具有EGFR不常见突变的患者可产生非常高的及持久的有效率。
特点：奥希替尼对于罕见突变的证据探索
2. 新的三代药物YH25884的II研究
编号：9033，报道方式：壁报展示
当地时间：周一，15：00
看点：三代TKI再添新玩家
早在2年前，山东罗欣药业与韩国Yuhan Corporation公司就订立协议，获得其非小细胞肺癌新药YH25448在中国大陆（含香港、澳门）的开发、生产及商业化权利。YH25448是一种不可逆的EGFR-TKI抑制剂。该研究显示，91例可评价的既往TKI靶药耐药的晚期NSCLC患者（包含T790M突变的），ORR为64%，值得注意的是，在脑转移患者的有效率为56%。
结论：YH25448对于EGFR T790M突变的NSCLC患者具有全身及颅内的疗效。
特点：国内药企针对继发T790M治疗的再探索。
3. III期ALEX研究
编号：9043，报道方式：壁报展示
当地时间：周日，8：00
看点：ALK+患者一线治疗的惊人突破
相比crizotinib，Alectinib可以将疾病进展或死亡率减少57%，治疗组PFS可达到34.8个月，而crizotinib只有10.9个月。脑转移患者的中位PFS是27.7个月 vs 7.4个月。ORR：82.9%：75.5%；中位DOR：33.3个月：11.1个月。OS数据仍未成熟。
结论：相比于crizotinib，尽管用药时间显著增加，但600mg bid的Alectinib可以显著改善ALK+患者的PFS，巩固了其一线标准治疗的地位
特点：这样一个傲娇到没有朋友的研究，居然连个壁报讨论都没有，我也是醉了。
4.奥希替尼耐药分析研究
编号：9087，报道方式：壁报展示
当地时间：周日，8：00
看点：三代TKI的瓶颈所在
钥匙用久了，锁芯总会出现不同程度的磨损，但具体是因为哪个锁柱出现了问题，就得具体问题具体分析了。研究显示最常见的耐药机制是T790M丢失，同时产生EGFR C797S/G。PI3K-AKT-mTOR 通路的活性突变、MET扩增、HER2活性突变及扩增、ALK /ROS1 /RET 融合、BRAF及KRAS活性突变也是被发现的耐药机制。
结论：在疾病初次进展后继续应用Osimertinib 仍可显示临床获益，而Osimertinib的耐药机制呈多样性，以T790M丢失最为常见。
特点：复杂，太复杂了......
靶向治疗从来不是一蹴而就的治疗方式，相反，新的药物在解决问题的同时，也会带了新的问题，随着大数据时代来临，从数据层面开始对耐药机制展开的不断探索，使得人们对于肿瘤本质的认识也一步步加深。“路漫漫其修远，吾当上下而求索”，确实如此。
D组 前沿探索
靶向相关研究的后续探索
1. 血浆EGFR清除率可作为疗效预测指标
编号：9027，报道方式：壁报展示
当地时间：周日，8：00
看点：动态检测预测疗效已得到验证
AURA3研究已经证实Osimertinib在T790M耐药人群中的疗效，如何找到一个可早期判断疗效的指标，对优势人群的选择有着深远的意义。研究显示：采用ddPCR方法在应用Osimertinib3周后6周后的血浆EGFR进行检测，在207例可评估患者中，150例能够检测到EGFR敏感突变的患者，相比于57例没有检测到的患者，其PFS明显缩短，8.3 VS 14（月）；单独对第3周的血浆检测结果进行分析，结果类似，5.7 VS 10.9 （月）。
结论：对于继发性T790M突变的患者，EGFR敏感突变在Osimertinib治疗后3-6周持续存在是疗效不佳的指标。早期动态检测血浆EGFR敏感状态可预测T790M患者接受Osimertinib的疗效。
特点：动态检测的应用证据已经初现
2. TTD（time to treatment discontinue）作为研究终点的探索
编号：9064，报道方式：壁报展示
当地时间：周日，8：00
看点：新指标顺应研究变化的需求而生
近年来，靶向治疗真实世界研究的热度持续飙升，作为传统研究终点的PFS的价值越来越受到挑战。原因在于，很多研究的研究者都会在肿瘤影像学进展之后继续应用研究药物，已获得最大限度的临床获益；另一方面，随着经验的增加，人们因不良事件应用研究药物的情况也越来越少见。在这种情况下，TTD作为新的评价指标，具有更现实的意义。研究显示，两者的相关性可达0.91.
结论：在靶向治疗和免疫治疗的相关研究中，TTD与PFS高度相关。TTD超过PFS3个月以上的病例也不在少数，这些都提示TTD作为RWE的研究终点存在很大的需求。
特点：基于真实世界出发的研究理念。
3. ALTER0303研究
编号：9080，报道方式：壁报展示
当地时间：周日，8：00
看点：国产靶向新药的标志性时间
本月初，正大天晴公司宣布：国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌治疗新篇章。
研究纳入437例患者，随机分组至安罗替尼组（12mgqd d1-14天，21天为一周期）及安慰剂组。
结论：不论鳞癌还是腺癌，Anlotinib组的PFS均有显著改善，可作为NSCLC的后线可选治疗而不考虑组织学分型。
特点：安罗替尼的惊喜面世，让“首仿之王” 完成蜕变。
4.Tepotinib治疗MET 14跳脱
编号：9016，报道方式：壁报展示
当地时间：周日，8：00
看点：met 14 外显子突变的新尝试
作为发生率3-4%的耐药突变，met14外显子突变早已为人所熟知，针对性药物的研制也从未停止。该研究纳入具有MET14跳读但不具有EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，初治经治均可，接受tepotinib 500mg qd的治疗。结果显示：15例患者中，60%的患者达到PR、20%的患者达到SD。3级以上AE有3例。
结论：Tepotinib治疗MET 14跳读的晚期非小细胞肺癌患者安全有效。
特点：tepotinib的疗效与安全性均衡。
随之靶向研究的不断深入，人们越发的觉得之前所取得的所有成果，都仅仅是沧海一粟。我们知道的越多，越发现自己的无知。正因此，不断的研发和探索就成为了永恒的目标。需要了解的是，当更多新机制，新标准不断进入我们的视野，我们始终需要立足于真实世界进行分析和研究，而这才是转化研究的初衷和方向。
32强巡礼（上）靶向治疗篇就和诸位分享到这里，下篇----免疫治疗的诸路豪强，请关注本公众号今日发布的第二条。
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