【学术前沿】王志杰医生：2018版CSCO肺癌指南更新之IV期驱动基因阳性NSCLC
近日，中国临床肿瘤学会（CSCO）于南京召开了CSCO指南会。CSCO原发性肺癌诊疗指南于2016 年发布，2018版指南是第 2 次更新。几位专家在会上对肺癌指南的更新进行了解读，中国医学科学院肿瘤医院的王志杰教授介绍了IV期驱动基因阳性NSCLC修订要点。
IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗
1、晚期EGFR敏感突变NSCLC患者
1）EGFR 突变患者的一线治疗
关于IV期驱动基因阳性NSCLC，循证医学证据最充分的三个重要靶点是EGFR突变、ALK融合和ROS1融合。对于EGFR 突变患者的一线治疗，除了继续推荐一代及二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼）、EGFR-TKI+化疗、含铂两药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）外，2018版CSCO指南新增了2项推荐：
①EGFR突变伴有 ≥ 3 个脑转移病灶的患者，推荐EGFR-TKI治疗（1B 类证据）；
②奥希替尼用于一线治疗（1B 类证据）。
基于FLAURA 研究结果，NCCN 指南推荐一线使用第三代药物奥希替尼。FLAURA研究入组了相当一部分中国患者，且奥希替尼在国内也已经上市，因此CSCO指南推荐其可用于一线治疗。基于BRAIN研究结果，指南推荐EGFR-TKI用于EGFR突变伴有 ≥ 3个脑转移病灶患者的一线治疗。
图1. CSCO肺癌指南对EGFR突变患者一线治疗的总体推荐
目前已经有四个EGFR-TKI被CFDA批准用于EGFR突变型晚期NSCLC的一线治疗，2018版CSCO肺癌指南更新了研究数据（图2），包括LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的风险比（HR）数据；2017 CSCO年会报道的LUX-Lung 6中国亚组的数据，在注释部分进行更新；埃克替尼对照顺铂/培美曲塞的研究在Ann Oncol杂志上正式发表，CSCO肺癌指南在参考文献部分进行了更新。
图2. EGFR-TKI研究数据更新
LUX-Lung系列研究证实了阿法替尼一线治疗不同EGFR突变类型/少见突变患者的疗效。Lancet Oncol 杂志2017年发表的ARCHER 1050研究结果证明，二代EGFR-TKI达克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，相比吉非替尼显著延长PFS，特别是在中国患者亚组，而且不良反应是可控的。但由于该药在中国还未上市，因此仅在注释部分进行更新和说明。2017 ESMO Asia大会上报道的FLAURA研究CNS亚组分析显示，奥希替尼组较标准治疗组显著延长CNS患者的PFS，因为是亚组数据，指南仅在注释部分进行更新。
2）EGFR突变患者：耐药后治疗推荐
EGFR突变患者耐药后，指南仍然推荐根据疾病进展模式和耐药基因检测结果决定后续的治疗方式（图3）。T790M突变阳性的患者可给予奥希替尼治疗。其他的耐药原因还包括EGFR扩增、MET扩增、HER2 扩增、PIK3CA突变、BRAF突变以及SCLC转换等。目前针对BRAF、PIK3CA、HER2、MET等多个靶点都有相应的临床试验在进行中，可建议患者评估耐药机制，入组临床试验。
图3.EGFR突变患者耐药后治疗推荐
免疫治疗对驱动基因阳性患者的疗效还存在争议。基于CheckMate 017&057、KEYNOTE-010、POPLAR II期和OAK等研究的结果，FDA已批准三个PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期NSCLC患者二线治疗。这些研究并未排除驱动基因阳性的患者，因此，PD-1/PD-L1抑制剂可作为EGFR -TKI耐药后的一个治疗选择，CSCO指南在注释部分进行了说明。
2、ROS1阳性NSCLC患者
ALK融合基因阳性患者的整体推荐没有大的改变，2018版指南增加了ROS1阳性NSCLC治疗的推荐内容（图4）。
图4.CSCO指南对ALK阳性和ROS1阳性患者的推荐
在PROFILE1001和OO1201研究中，克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的中位PFS分别为19.3和15.9个月，客观缓解率超过70%，CFDA于2017年9月批准克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的适应证。
基于ALEX & J-ALEX研究结果，Alectinib已被FDA批准用于治疗ALK阳性转移性NSCLC。但是Alectinib在中国还未上市，CSCO指南没有在推荐中进行更新，仅在注释部分说明。
靶向新药和PD-1/PD-L1抑制剂
指南还关注了已在美国和欧盟获批适应证，未来有可能在中国上市的靶向新药和PD-1/PD-L1抑制剂。Alectinib在美国被批准用于ALK阳性晚期NSCLC（不限治疗线数），被欧盟批准用于一线治疗。PD-L1抑制剂Atezolizumab被欧盟批准用于局部晚期或转移性NSCLC化疗后/敏感突变患者EGFR/ALK TKI治疗后的二线治疗。
图5. 美国和欧盟批准、中国未上市的靶向和免疫治疗新药
总体来说，在IV期驱动基因阳性NSCLC部分，2018版CSCO指南纳入了更多中国人群的最新研究数据，并进行更加细化和规范化的呈现。
专家简介
王志杰
中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师。
CSCO青年专家委员会委员。以第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文30余篇，包括JCO、PNAS、CCR、JTO等杂志；获得“北京市科技新星”及北京市优秀人才培养资助计划；主持多项国家自然科学基金及省部级课题；获得中国抗癌协会科技奖一等奖，教育部“高等学校科技进步奖”二等奖，“华夏科技奖”三等奖等。
发表媒体：《肿瘤瞭望》编辑部