医学前沿丨经典霍奇金淋巴瘤CD30和PD-1靶向治疗进展

导读

CD30和PD-1是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的两种理想的治疗靶点。CD30抗体-药物偶联物（ADC）brentuximab vedotin以及PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab对治疗复发性/难治性cHL非常有效。随着新型靶向治疗制剂的出现，传统化疗和放疗治愈率可能升高，长期毒性可能降低。

霍奇金淋巴瘤（HL）约占淋巴瘤的10%，诊断年龄呈双峰分布。根据形态学和HRS细胞分型，HL可分为经典HL和结节性淋巴细胞优势型霍奇金淋巴瘤（NLPHL），后者约占霍奇金淋巴瘤病例的5%。

cHL中，特征性HRS细胞是巨大的单核细胞（霍奇金细胞）或多核细胞（Reed-Sternberg细胞），具有显著的嗜酸性包涵体样核仁。HRS细胞产生各种细胞因子，通过这些细胞因子，HRS细胞与周围免疫细胞相互作用以驱动其自身增殖和存活，并调节宿主反应。

NLPHL中，HRS变异细胞称为淋巴细胞优势型（LP）细胞，通常CD15和CD30呈阴性，CD20呈阳性。生物学不同，cHL和NLPHL的治疗策略不同。

标准一线治疗，如ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春碱、氮烯咪胺）或BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲苄肼、泼尼松）联合放疗时，大多数cHL患者可以治愈。

然而，约10%早期和30%晚期cHL患者一线治疗后出现复发或一线治疗失败后发生难治性疾病，仅1/2的患者可以通过高剂量治疗（HDT）和自体干细胞移植（ASCT）后化疗治愈。直至10年前，二线治疗后复发的cHL患者仍明显缺乏有效的治疗选择。

近年来，出现了多种新型cHL疗法。CD30抗体-药物偶联物（ADC）brentuximab vedotin以及PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab显著改变了cHL治疗格局。Brentuximab vedotin与HRS细胞表面的CD30结合，并通过内吞作用内化至细胞内。然后分离抗CD30抗体中的细胞毒性MMAE并中断有丝分裂。

抗PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab与T细胞上的PD-1结合并阻断PD-L1/PD-1介导的免疫检查点信号传导，重新激活T细胞。

CD30靶向治疗

单克隆抗体与mAb免疫毒素偶联物

CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员。健康个体中，CD30表达局限于活化B和T细胞的一小部分。cHL中，CD30在HRS细胞上高表达，并且是理想的治疗靶点。然而，cHL中的多种非偶联抗CD30单抗活性最小，且原因尚不清楚。一种可能的机制是CD30结合后细胞杀伤力不足。另一方面，mAb免疫毒素偶联物在HL中可能活性有限。

Brentuximab vedotin

随着brentuximab vedotin（SGN-35）的发展，HL CD30靶向治疗取得了很大的突破。Brentuximab vedotin治疗霍奇金淋巴瘤的主要临床试验如下：

双特异性抗体

双特异性mAb免疫治疗在某些实体瘤和血液恶性肿瘤治疗中取得了部分成功。有效治疗方法包括catumaxomab（EpCam阳性胃癌和卵巢癌）和blinatumomab（CD19阳性急性淋巴细胞白血病）。

20世纪90年代，Hartmann及其同事研发了靶向CD30和CD16的鼠双特异性Ab HRS-3/A9。20世纪90年代后期研发了另一种靶向CD30和CD64的双特异性mAb H22xKi-4。最新研发的颇具前景的靶向CD30和CD16A双特异性抗体为嵌合双特异性mAb AFM13。

CD30 CAR-T细胞

CD30是HL CAR-T细胞免疫治疗颇受欢迎的靶标。最近，Baylor研究者公布了7例HL和2例ALCL患者CD30 CAR-T细胞I期研究。结果显示持久CR，CD30 CAR-T细胞输注前肿瘤切除和淋巴细胞减少可进一步增强其临床活性。

PD-1靶向免疫治疗

HRS细胞产生抑制T细胞介导的免疫应答的分子。HRS细胞上表达的PD-L1与T细胞上表达的PD-1结合，诱导免疫检查点抑制作用，并引起T细胞耗竭。HL治疗中表现出高活性的两种PD-1单抗为nivolumab和pembrolizumab，nivolumab和pembrolizumab治疗霍奇金淋巴瘤的主要临床试验如下：

另外，Avelumab是一种全人源化抗PD-L1单克隆抗体。应用avelumab阻断PD-1检查点对治疗复发或难治性HL有效。JAVELIN HOGKINS I期研究中，治疗耐受性良好；ORR为54.8％，两例完全缓解（CR）（6.5％）和15例部分缓解（PR）（48.4％）。所有给药组均观察到反应，ORR范围为14.3-83.3％，与nivolumab和pembrolizumab相似，但是仍需进一步的研究。

参考文献：

1.Diefenbach CS, et al. Hodgkin lymphoma: current status and clinical trial recommendations. J Natl Cancer Inst. 2017;109(4):djw249.

2.Yucai Wang, Grzegorz S. Nowakowski, Michael L. Wang and Stephen M. Ansell.Advances in CD30- and PD-1-targeted therapies for classical Hodgkin lymphoma.Journal of Hematology & Oncology2018.

1.NEJM | 高TMB的晚期NSCLC一线双免疫联合治疗有生存获益 | 何志勇教授点评

2.BJC丨肿瘤免疫检查点抑制剂治疗反应特征

3.肺癌治疗新思维：靶向肿瘤衍生外泌体免疫治疗