第三种胰腺癌，生存率可提高5倍
导读
在过去，胰腺癌是一种致命的恶性肿瘤，手术切除是治愈的唯一途径。根据是否可切除将胰腺癌分为可切除（无血管受累）或局部进展（不可切除，伴有动脉或主要静脉受累）两类。
随着胰腺影像学和外科手术技巧的发展，在"可切除"与"局部进展"胰腺癌之间划分出一类"边缘可切除"胰腺癌，指的是部分累及肝动脉、门静脉、肠系膜上动静脉，并且其受累的血管有切除与重建可能的胰腺癌，即潜在可切除的胰腺癌。
对于边缘可切除胰腺癌的治疗存在较大差异，多数是基于回顾性资料，术后辅助化疗疗效不佳，亟需更积极的新辅助治疗方案。
2011年的随机试验显示FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂）对比吉西他滨用于IV期患者能明显改善生存期和客观缓解率。这一强化方案或许在局部疾病中有潜在效应，但从来没有应用于边缘可切除胰腺癌的新辅助化疗。
既往放化疗被用于降低阳性边缘、局部复发和转移进展患者的风险，被用于新辅助治疗尚存争议。JAMA Oncology 5月3日在线发表了一项前瞻性Ⅱ期临床研究，试图确定新辅助FOLFIRINOX和个体化放化疗是否会给边缘可切除的胰腺癌带来较高的边缘阴性（R0）切除率。
研究内容
研究在一个胰腺癌相关经验丰富的大型学术中心进行，在2012年8月3日至2016年8月31日期间，招募了48例新诊断的、未经治疗的、局限性的、通过多学科评估确定为边缘可切除胰腺癌患，患者ECOG PS 为0或1，基础功能良好。
患者先接受 8个周期的FOLFIRINOX。化疗完成后，再次进行CT检查，根据结果重新分为解除血管受累组合持续血管受累组。
解除血管受累的患者接受短程放化疗（5 Gy×5，放疗期间卡培他滨825 mg / m2，每日两次），放疗结束1~3周后手术。
持续血管受累的患者接受长期放化疗（1.8 Gy×28，放疗期间卡培他滨 825 mg / m2，每日两次或氟尿嘧啶：持续输注225 mg / m2 / d），放疗结束4~8周后手术。
主要终点是R0切除率，次要终点是中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）。
研究结果
在48名符合条件的患者中，男性27人，女性21人，中位年龄62岁（46~74岁）。计划接受8个术前化疗周期的43位患者中，有34位（79％）完成了所有周期的治疗。27名患者（56％）进行了短程放化疗，17名患者（35％）进行了长程放化疗。
研究结束时，30例患者仍存活，中位随访时间为18个月。 48名合格患者中有31名（65％; 95％CI，49％-78％）获得了R0切除。在接受切除的32例患者中，R0切除率为97％（n = 31）。
所有合格患者的中位PFS为14.7个月（95％CI，10.5-未达到），2年PFS为43％；中位OS为37.7个月（95％CI，19.4-未达到），2年OS为56％。
在接受切除的患者中，中位PFS为48.6个月（95％CI，14.4-未达到），中位OS尚未达到，2年PFS为55％，2年OS为72％。
新辅助治疗的探索
在这项Ⅱ期临床试验中，采用新辅助FOLFIRINOX和个体化放化疗方案治疗边缘可切除胰腺癌，主要目的有2个。
1
探索通过提高R0切除率来增加局部疾病患者治愈几率是否可行。在可切除的胰腺癌中，直接手术的患者，R1切除率为40%~70%，淋巴结阳性切除率为60%~80%，治愈率都低于10%。
在可切除的胰腺癌中，立即手术的患者，R1切除的几率为40％-70％，淋巴结阳性切除的几率为60％-80％。这两者的治愈率均小于10 ％。其他胃肠道恶性肿瘤，即使没有进行术前治疗，边缘阳性切除也没有这么高的比例。
本研究中，接受手术切除的患者中的阳性淋巴结率仅37％，远低于历史数据60％-80％。根据现有的资料统计，边缘可切除胰腺癌最强的预后因素是淋巴结状态。
2
探索目前最有效的胰腺癌化疗方案——FOLFIRINOX，是否能限制局部和远处疾病进展，进一步延长生存期。
这项研究是FOLFIRINOX在边缘可切除胰腺癌患者中新辅助治疗最大的前瞻性研究。在本研究中，2年中位PFS和中位OS显著好于仅使用辅助化疗的历史对照。新辅助FOLFIRINOX随后进行放化疗的毒性效是可控的，3级不良事件小于10％，没有与毒性作用相关的死亡事件。
既往的回顾性研究大部分没有评估边缘可切除患者。唯一出版的FOLFIRINOX专门针对边缘可切除癌症患者的前瞻性评估是Katz等人的一项小型研究。在研究中，22名患者中有14名（64％）获得了R0切除，中位OS为21个月。
本研究2年OS为 37.7个月，与Katz等人的研究相比存在明显的改善，主要设计差异是后者使用4个周期FOLFIRINOX，随后进行手术和2个周期吉西他滨，诱导周期较短，吉西他滨化疗率低。鉴于胰腺癌的微转移倾向，在术前耐受性窗口期间最大限度地进行前期化疗可能会影响生存。
总的来说，本前瞻性研究的结果与其他现有资料相结合，提示在边缘可切除胰腺癌患者中，使用FOLFIRINOX为基础的方案R0切除率高于之前的非FOLFIRINOX为基础方案的R0切除率（40％）。
个体化放疗的思考
本研究中R0切除率解释性的主要混杂因素是个体化放疗的使用。
在这项研究中，局部复发率为6％，明显低于历史对照。放疗的使用显然与更好的局部控制有关，但是这是否可以转化为OS的改善，是正在进行的组间Ⅲ期试验的主题。
在直肠癌中，短程和长程放疗的局部控制率相似。
短程放疗（5 Gy×5或3 Gy×10）操作更方便，患者耐受性良好。对于胰腺癌和直肠癌的短程放疗前瞻性评估表明，两者R0切除率相似。然而，之前的前瞻性经验限于可切除的疾病，且剂量为32Gy（2 Gy×16），目前还不清楚在持续血管受累的胰腺癌中短程放疗是否足够。
因此，在本研究中高风险组的放射量更大，使用了长程放疗，使患者在理论上有更好的R0切除的机会。
在本研究进行的过程中，放疗技术出现新的进展，有立体定向放疗（6.6 Gy×5）的前瞻性数据出现，表明它是一种安全有效的局部晚期胰腺癌治疗方法，可以改善生活质量和减少腹痛。针对边缘可切除胰腺癌的研究正在进行中。
小结
在边缘可切除的胰腺癌中，新辅助FOLFIRINOX和个体化放化疗，可以提高R0切除率，中位PFS和中位OS显著延长，支持正在进行的Ⅲ期临床试验。
参考文献：
Murphy JE, Wo JY, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX Followed by Individualized Chemoradiotherapy for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma A Phase 2 Clinical Trial.JAMA Oncol. Published online May 3, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0329.
1.我有一种不“翔”的预感——不可忽视的化疗相关性便秘
2.BJC丨肿瘤免疫检查点抑制剂治疗反应特征