2018年4月癌症治疗进展
作者： 徐应永来源： 英勇向前
本月主打研究当属4月5日发表在Cell杂志的TCGA大报告，检测33种癌症共9,125例标本，通过对突变/拷贝数/mRNA和DNA甲基化的分析，描绘出10个肿瘤相关的信号通路改变图谱，89%的肿瘤在这10条通路中至少存在一个驱动突变（理论上的治疗靶点），其中57%的肿瘤存在至少一个（理论上）可利用现有药物治疗的靶点，30%的肿瘤存在多靶点（理论上支持联合治疗）。
简单来说，肿瘤源于少数驱动突变（异常）引发通路异常活化，继而引起受累细胞的生物学特征变化（增殖/凋亡/分化/细胞周期等），通过不断累积的异常使单一肿瘤细胞发展成晚期肿瘤，并赋予肿瘤的不同特质（比如，免疫逃逸，血管生成，远处转移等，称为hallmarks）。
治疗方面，手术/放疗/化疗均为直接杀死肿瘤细胞，靶向治疗通过抑制突变阻断相关通路的活性，恢复异常细胞的生物学特点而发挥作用（不直接杀死肿瘤细胞），而免疫治疗则是通过调节肿瘤微环境（比如削弱免疫逃逸发挥作用）。
几点读后感：1）了解最常见的十条通路RTK/RAS，Nrf2，PI3K，TGFβ，p53，Myc，Wnt，Hippo，Notch以及细胞周期通路，下图红色为癌基因活化，蓝色为抑癌基因抑制。2）TCGA从2006年开始，至2011年基本完成33种肿瘤的检测，其结果为新药研发提供了极其宝贵的资料，特别是在人工智能时代，其对未来攻克癌症必然会发生基石的作用。3）但也要注意，检测结果并不能单纯指导治疗，比如联合治疗对某些联合异常并没有治疗效果，有时甚至会发生致命性不良事件。4）计算机辅助下，以系统性角度（比如，哪些通路活化，细胞生物学特点发生什么改变，有哪些肿瘤特质以及相关的微环境，药物作用的体外预测）全面正确认识肿瘤，对进一步选择治疗方案是非常重要的。
4月6日，默沙东宣布提前终止ECHO-301研究，一项探索IDO抑制剂（epacadostat）联合Pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的三期研究，联合IDO并不能改善PFS和OS。消息公布后一些与IDO相关药企股价受到牵连，比如Incyte开盘前即大跌22%，NewLinkGenetics下跌38%。
IDO是近些年仅次于PD-1/L1通路的重要免疫靶点，IDO在肿瘤微环境中的肿瘤细胞、树突状细胞，巨噬细胞，内皮细胞以及成纤维细胞中都有大量表达，而大量的IDO自然就会代谢微环境中的色氨酸，使得色氨酸在造成短缺。造成免疫逃逸的三重机制：1）色氨酸的缺乏会抑制效应T细胞中mTORC1和PKC信号通路，造成效应T细胞能量缺乏，生长阻滞和凋亡。2）色氨酸的短缺会终止效应T细胞的蛋白翻译和激活。3）色氨酸被IDO代谢后产生的代谢产物激活了FOXP3+ Treg细胞。因此，IDO的表达帮助了肿瘤细胞免疫逃逸，理论上IDO抑制剂可以发挥抗肿瘤作用。
这在临床1/2期的研究中也得到证实，但是，MSD的epacadostat失败并不说明IDO这条路的失败。科学-技术-创新这条路中，技术的进步是至关重要的，也许epacadostat并不是一个好药。
4月11日，JCO报告了一项研究，关于FDA批准的无随机对照（RCT）三期研究支持的适应症是否会在药物上市后出现说明书频繁更改的问题。研究的背景源自FDA的快速审批通道，譬如IDH2的抑制剂AG-221，从IND到FDA正式批准时间小于4年，这一情况优势不言而喻（患者得到及时治疗），但潜在风险值得警惕。本研究在Drug@FDA网站搜索2006年1月-2016年12月期间批准的用于实体肿瘤的新药适应症。最终找出59例药物，109种适应症。其中17项适应症未被RCT研究支持，无RCT支持的适应症有更高的比例需要伴随诊断测试（OR=3.90, P=0.02），大多以替代终点作为主要研究终点（OR=7.88, P<0.001），突破性疗法（OR=7.62, P=0.006）或加速批准（OR=17.67, P<0.001）。相比RCT支持组，不被RCT支持的适应症中常见不良事件在上市后被修改的比例显著上升（71% vs. 29%，P=0.002），而说明书中警告等重大修改比例没有明显提高（88% vs. 62%），批准上市后的适应症，用法，给药剂量，警告和禁忌方面没有显著差别。
因此，FDA的快速审批通道是可行的，但医生在治疗时应该关注说明书中未出现过的不良事件。
4月12日，中国决定从2018年5月1日起对进口抗癌药实施零关税并鼓励创新药进口，具体措施包括：1）进口零关税；2）加快纳入医保目录；3）临床试验申请由批准制改为到期默认制，对进口化学药不再逐批强制检验；4）加强知识产权保护。对创新化学药设置最高6年的数据保护期，对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿。5）强化质量监管，加强进口药品境外生产现场检查，严打制假售假。药物是为人研发的，提高治疗可及性，促进全球协作药物研发，为中国政府鼓掌。
4月12日，DrR. Schmitz在NEJM发表论文，探讨DLBCL的遗传学亚型和发病机制。DLBCL以往根据IHC分为GCB/Non-GCB/无可分类，根据基因分型分为GCB/ABC（2016WHO分类标准）。Dr Schmitz分析574例DLBCL活检病例，对372个基因进行了分析，根据结果分为ie：MCD型（同时出现MYD88L265P和CD79B突变），BN2型（BCL6融合和NOTCH2突变），N1型（具有NOTCH1突变）以及EZB型（EHZ2突变和BCL2易位），四种亚型对免疫化疗反应各不相同，分别是：BN2和EZB疗效较好，MCD和N1预后较差。如下图所示：MCD和N1与ABC型重复度极高（解释对传统免疫化疗效果欠佳），EZB则多为GCB型，BN2则可以再细分。
DLBCL发病机制上，主要与4条通路异常有关，分别为：PI3K，BCR依赖的NF-κB，其他NF-κB，BCL2家族。
4月16日，NEJM发表Pembrolizumab用于黑色素瘤辅助治疗的三期研究KEYNOTE-054，研究入组1019例IIIA期（或无转移的IIIB/IIIC）黑色素瘤患者，在入组治疗前13周内进行手术治疗且进行全部区域淋巴结清扫，同时检测PD-L1的表达。514例患者进入Pembrolizumab组，505进入安慰剂组，中位随访15.1个月，治疗组无复发生存率高于安慰剂组，分别为（12个月）75.4%vs. 61%，（18个月）71.4%vs. 53.5%。PD-L1阴性患者中，治疗组的12个月无复发生存率为72.2%vs. 52.2%。因此，对与晚期高危且可手术的黑色素瘤患者，使用Pembrolizumab作为辅助治疗有明显临床获益，安全性良好。
4月16日，另一项Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的三期研究KEYNOTE-189也发表在NEJM上，研究2：1（Pembrolizumab+化疗410 vs. 安慰剂+化疗206）入组616例患者，为转移性非鳞NSCLC且EGFR/ALK阴性，PD-L1进行分层。研究主要终点为OS，中位随访10.5个月，235例死亡，12个月OS分别为69.2%vs. 49.4%，中位生存分别为未达到vs.11.3个月，HR=0.49，P<0.0001；PFS的事件数为410例，中位PFS分别为8.8个月vs. 4.9个月（HR=0.52，P<0.001），12个月PFS分别为34.1%vs. 17.3%。
总体来说，对转移性非鳞NSCLC患者，如果检不出EGFR/ALK，使用pembrolizumab联合培美曲塞和铂类药物，相比单纯化疗，可以明显增加OS和PFS，提高缓解率，且在PD-L1表达的亚组中均显示了生存获益（评：如果PD-L1阴性，Pembrolizumab又是如何发挥作用的呢？从道理上是说不大通的，因此检测方法的敏感性以及取材标本的代表性值得挑战。是真的都一样，还是检测方法不对，或者标本不具有主流肿瘤微环境的代表性呢？）
4月16日在AACR大会上，吴一龙教授介绍了CheckMate-078研究，中国患者（N=451/504）为主对比Nivolumab与多西他赛治疗含铂双药化疗后出现疾病进展的IIIb/IV期NSCLC的患者共504例，2：1分组进入Nivolumab：多西他赛，研究主要终点中位OS分别为12.0月vs.9.6个月（HR=0.68，P=0.0006），Nivolumab在PFS（HR=0.77）和ORR方面（17%vs. 4%）均显示了治疗优势。
研究结果与全球研究CheckMate-017/057一致，显示了Nivolumab在中国晚期肺癌患者中的治疗优势，有望很快得到药监部门的批准。此文也特别献给078研究的Physician，不该被忘记的ZOE LI，尽管你看不到了，但你的努力的的确确在帮助更多的人。
4月24日，JCO发表关于FDA基于突破性治疗（Break through）审批的药物情况，Breakthrough是FDA于2012年7月9日正式公布，与之前存在的Fast Track，Priority Review以及Accelerated Approval一起并存四大加速审批通道。本研究纳入2012年1月到2017年12月批准的所有抗癌新药，比较突破性审批通道药物vs.其他通道审批药物，分析58种药物，其中25项（43%）通过突破性审批通道，26项为加速审批通道，28项快速通道，46项优先审批通道。
突破性审批相比其他通道，中位审批时间更短，分别为5.2年vs.7.1年（P=0.01），对药物，瘤种和孤儿药等协变量进行调整后的COX回顾分析中，是否为突破性通道为唯一显著变量（HR=3.0），疗效和安全性无差异。
因此，突破性通道获批药物更快，但安全性和有效性并没有明显差异。
最后，作为本月的结尾，引用发表在4月26日Nature杂志的一篇短文，名为”Chinese Physician released after 3 months in jail for criticizing a traditional medicine”，为了避免被跨省，也想必大家都熟知内情，在此不再详述。
谈到中医，确实有些话说。当今的新药研发，是西方主导的，以科学框架为基石的归纳法，但中医显然不属于最纯粹的科学。理解这句话还要谈谈什么是科学，一般来说，有几种常见科学观：1）归纳主义科学观：认为科学是对事实进行归纳之后的理论，也叫”常识科学观“，尽管在几百年前是主流，但近100年来不断被人推翻。比如由于人认识的局限性，难以得出正确的结论（观察到的不一定是正确的）。中医的归纳结果存在但过程欠缺，得不到科学的验证，因此归纳并不一定都正确。2）否正主义科学观：科学是可以被证伪的，这是当今统计学设计的大前提，H0只能通过被拒绝（而非证实备则假设H1）。中医大概是怎么说都对，难以证伪。3）结构主义科学观：科学应该有一套理论框架，被广泛接受的范式（paradigm），比如元素周期表就是化学的范式。但中医找不到这种范式，因为很多人并不理解中医的道理（范式是全人类认可的，并非某一群人）。4）贝叶斯主义科学观：科学是概率，在这种算法中，需要先给理论一个概率，再进行推算，尽管主观因素会有所影响但起码是科学的。中医缺乏科学验证的理论体系，而且主观因素太多，无法推算出科学的概率。
尽管中医不属于纯碎的现代科学，但却是祖国传统医学，有其深刻的价值，特别是在西医引入前在我国扮演了非常重要的角色，绝不可全盘否定，而更应该加以利用造福人类。但问题是，如何加强监管，规范审批，并一定在科学的框架下进行上述活动，不要那么多的“禁忌不详，不良反应不详，疗效也不祥，吃了解万病，但配方还保密“。