杨农教授点评：Nivolumab给晚期肺癌患者带来长期生存获益：来自CA209-003研究的完整数据
导读
免疫治疗最大的亮点，除了与化疗不一样的安全性之外，就是它可以给部分患者带来生存上的长期获益。近期，CA209-003研究全文在线发表于JCO杂志。本期邀请到湖南省肿瘤医院院长助理、CSCO免疫治疗专家委员会委员杨农教授对该项研究进行点评。
论文摘要
研究目的
在两项III期临床研究中，nivolumab相比于多西他赛明显改善了经治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存。本研究报道了一项经治的晚期NSCLC患者接受nivolumab治疗的I期临床研究的随访结果，并描述了5年生存患者的特征。
研究方法
既往接受多线全身性治疗的NSCLC患者分别给予1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg的剂量nivolumab治疗，2周给药一次，每8周为一个治疗周期，最大治疗持续时间为96周。从第一次给药开始采用KM法对患者的OS进行评估。
研究结果
经过评估的所有接受nivolumab治疗的患者，5年生存率为16% （N=129）；其中鳞癌（16%）与腺癌（15%）患者的生存率相似。在16名生存5年的患者中，大部分为既往吸烟或者目前吸烟患者。10名PD-L1表达水平可量化的患者中，70%的患者PD-L1在基线的表达水平≥1%。按照RECIST v1.0标准，12名生存5年患者（75%）取得了PR，各有2名患者的最佳疗效为SD或PD。9名患者完成了最多96周的治疗，4名患者（25%）因毒副反应终止治疗，3名患者（19%）因PD终止治疗。截止2016年11月，12名患者（75%）未接受后续治疗并且在末次随访时未发现疾病进展的证据。
研究结论
一部分经治的晚期NSCLC患者使用nivolumab能取得长期以及持续的疗效，长期的生存者具有不同的基线与治疗的特征。
专家点评
点评专家：杨农 教授
湖南省肿瘤医院院长助理/肿瘤内科教研室主任/肺胃肠肿瘤内科主任
国家药监局新药试验评审专家
CSCO理事
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国药物临床试验机构
联盟青年委员会副主任委员
中国抗癌协会青年委员会常务理事
中国胸部肿瘤研究协作组主要研究者
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
杨农教授点评：本文是目前第一篇关于晚期NSCLC患者使用经典的免疫检查点抑制剂nivolumab随访超过5年的临床报道。
首先，本项研究的数据显示，5年生存率及患者有以下几点特征：
患者随访58.25个月，中位OS为9.9个月，5年的OS率为16%，其中接受1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg治疗的患者的5年OS率分别为13%、26%及11%。腺癌与鳞癌患者的5年OS率相似。在所有可量化PD-L1表达水平的患者中，PD-L1表达水平<1与≥1的患者，5年OS率分别为20%和23%；其中PD-L1表达水平≥50%的患者，5年OS率为43%。
总共有16名患者OS大于5年，其基本特征类似所有接受治疗的患者。在这16名患者中，14名患者（87.5%）有吸烟史，8名疗效可评价的患者中有2名EGFR阳性（25%），其中包括20号外显子插入突变与18号外显子G719错义突变。在10名可量化PD-L1表达水平的患者中，7名患者（70%）的PD-L1表达水平≥1%，其中包括5名患者（50.0%）的PD-L1表达水平≥50%，3名患者（30%）的PD-L1表达水平<1%。
在这16名患者中，3名患者（18.8%）既往曾接受一线全身性治疗，3名患者（18.8%）既往曾接受二线全身性治疗，7名患者（43.8%）既往曾接受三线全身性治疗，3名患者（18.8%）既往曾接受四线全身性治疗；10名患者（62.5%）既往曾接受放疗，放疗目的为姑息性（n=5，31.3%）或者根治性（n=5，31.3%）。
从剂量与治疗持续时间来看，在这16名患者中，接受1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的nivolumab治疗的比例分别为18.8%（n=3）、43.8%（n=7）和37.5%（n=6）。有9名患者（56.2%）完成了最大治疗周期的治疗，3名生存期>5年的患者（18.8%）由于疾病进展终止治疗，4名生存期>5年的患者（25%）由于毒副反应终止治疗。
就具体疗效评价来看，12名生存期大于5年的患者（75%）疗效评价为PR，2名生存期大于5年的患者（12.5%）疗效评价为SD，2名生存期大于5年的患者（12.5%）疗效评价为PD；在对nivolumab治疗治疗有反应的患者中，12名患者OS持续时间≥5年。
在长期毒副反应方面，生存5年的患者与所有患者接受nivolumab治疗后出现任意毒副反应的比率分别为68.8%与43.4%，4名生存期大于5年的患者（25%）由于毒副反应终止治疗，3名患者在接受nivolumab治疗后第18-19个月之间停止治疗（主要由于2°关节炎、2°超敏反应或3°超敏反应），1名患者在接受nivolumab治疗后近8个月后因2°肺炎停止治疗。
在特殊病例上，我们可以观察到假性进展的患者。16名存活5年的患者中2例在接受nivolumab治疗的过程中出现了假性进展，即病灶在初期出现增大但在随后的治疗中显著缩小的现象，这两例患者的总体疗效评价均为PR。
关于疾病进展后再治疗：16名存活5年的患者中，2例在整个治疗过程完成后病情再次进展时重新接受了nivolumab单抗治疗，接受nivolumab治疗后患者的疗效分别持续了11个月与5个月。
作为第一大瘤种，凭借着可观的疗效，免疫检查点抑制剂治疗已经开始从肺癌的晚期治疗走向放化疗后的巩固治疗，从单药向联合治疗转变，从二线升至一线，在类型上囊括腺癌与鳞癌两大病理类型，对当前肺癌的治疗产生了举足轻重的影响。该研究的发表无疑将会有助于增强我们对免疫检查点抑制剂治疗在晚期肺癌长期疗效的认识，并为免疫检查点抑制剂治疗在肺癌的临床应用提供有用的信息及参考。
由于当前免疫检查点抑制剂治疗发展较快，相比于5年以前，很多观点都在不断更新与完善。本文在给我们提供了一些宝贵的长期随访数据用于供临床参考的同时，也留下一些值得当前临床思考的问题。具体如下：
一、关于驱动基因突变患者的免疫治疗。尽管目前尚未有大规模的临床研究专门探讨驱动基因阳性的患者使用免疫检查点抑制剂治疗是否获益，但是已发表临床研究的亚组分析以及一些回顾性分析都表明，驱动基因阳性的患者使用免疫检查点抑制剂治疗不获益或者获益较少，而且FDA在其说明书中也明确规定驱动基因阳性的患者在使用相应的TKI病情进展后，才可以考虑使用免疫检查点抑制剂，这也再次说明驱动基因阳性的患者使用免疫检查点抑制剂治疗是有条件限制的。
但是，从最新发表的基因检测结果来看，目前驱动基因阳性的患者中至少有30%以上的患者PD-L1的表达水平大于1%，其中有5%-10%的驱动基因阳性的患者PD-L1的表达水平≥50%。由于目前PD-L1≥50%的患者为公认的免疫检查点抑制剂治疗的优势人群，所以，这部分驱动基因的患者使用免疫检查点抑制剂治疗存在较大的获益可能。
II期ATLANTIC研究评估了durvalumab用于晚期NSCLC三线或以上治疗的疗效和安全性，在其中EGFR+/ALK+且PD-L1表达>=25%队列中，12.2%的患者取得客观缓解，无论患者EGFR/ALK状态，PD-L1高表达(>=25%或>=90%)患者的中位OS长于PD-L1低表达或不表达的患者。
本研究入组的驱动基因阳性的患者为18.8%。我们也确实可以看到EGFR、ALK阳性的患者使用免疫检查点抑制剂治疗后5年生存的大多数患者（75%）的PD-L1的表达水平≥50%。目前尚不清楚这部分患者是在治疗前就存在PD-L1的高表达还是在治疗后出现的获得性PD-L1表达水平的上调，这一点需要引起临床的重视。
二、关于脑转移患者的免疫治疗。由于目前认为免疫细胞如T细胞不受血脑屏障的限制，所以理论上认为免疫检查点抑制剂治疗对脑转移的患者有效，虽然目前尚缺乏大规模的临床研究来证实。在此文中，脑转移的患者较少，但这些患者接受免疫检查点抑制剂治疗后病情稳定，这也再次提示我们免疫检查点抑制剂很可能对脑转移患者有效。
三、关于既往治疗（如放疗）对免疫检查点抑制剂治疗敏感性的问题。目前放疗与免疫检查点抑制剂治疗的相互影响为热点问题。虽然尚缺乏共识，但是已经发表的临床前研究以及回顾性研究大多认为放疗同免疫检查点抑制剂治疗存在相加效应，但是准确的作用机制以及最佳的联合模式目前还是未知。本研究随访的患者中有50%以上的患者接受过放疗，但是文章并没有比较接受放疗的患者与未接受放疗患者的疗效差异。
四、关于假性进展的判读。随着免疫检查点抑制剂治疗各项大型临床研究的展开，学术界对免疫检查点抑制剂治疗的认识也在逐步加深。一个典型的例子就是目前的主流观点认为传统的RECIST标准很可能不适合于免疫检查点抑制剂治疗的疗效评价，主要原因就是假性进展的存在，即患者在接受免疫检查点抑制剂治疗有效或者病情稳定的情况下仍然会出现肿瘤的持续增大或者出现新的病灶。
在这种情况下，免疫相关性RECIST（ irRECIST）的出现很好的弥补了RECIST的不足。在该研究中，有2例患者出现了假性进展之后继续接受免疫检查点抑制剂治疗，直至其中一例患者再次进展即所谓的真性进展。虽然数量只有2例，但是这两个实例告诉我们出现假性进展后可以继续使用免疫检查点抑制剂，但是需高度警惕真性进展的出现。
五、疾病进展后再用药的问题。由于从针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂在2014年获批到现在也仅有不到4年的时间，接受免疫治疗后病情进展后再用药的情况比较少见，所以目前还尚未有关于疾病进展后再用药的大型临床研究报道。
类似于此研究，一些大型临床研究中的个案给我们的启示是使用免疫检查点抑制剂治疗病情缓解一段时间后，若病情再进展（排除其它疾病以及免疫检查点抑制剂治疗的毒副反应的干扰等）是可以考虑继续使用免疫检查点抑制剂的，患者仍然有继续获益的可能。
六、免疫检查点抑制剂治疗的优势人群问题。该研究报道的至少一半以上的人群的PD-L1≥1%，这其中虽然有75%的患者有机会获得5年生存，但是，获得5年生存的患者中，PD-L1的表达水平≥50%的患者占多数。此外，该研究并未探讨其它标志物在预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的价值，如TMB、dMMR/MSI-H。最新证据表明，将PD-L1与TMB结合起来对免疫检查点抑制剂治疗疗效的估计会更加准确。
另外，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和间质细胞除了通过表达膜性免疫抑制分子抑制CTL功能外，还可以通过分泌可溶性抑制因子（如TGF-β、IL-6、IL-10、VEGF） 和表达代谢酶或堆积代谢产物（如表达IDO、精氨酸酶和细胞外堆积腺苷）等多种途径影响CTL功能。因此，干扰上述免疫抑制因子的表达和功能有可能重塑免疫微环境，改善PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤免疫应答。
七、剂量的问题。该I期研究使用的剂量为1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，各个剂量组的疗效未见明显差异。FDA发布的最新说明书将nivolumab的剂量固定为240mg，q2w，所以固定剂量的疗效是否同按照体重进行计算的剂量存在差异目前还是未知。
综上所述，以nivolumab为代表的针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂在既往曾接受多程治疗的晚期NSCLC患者中，在毒副反应可控的前提下显示出了可观的远期疗效。
虽然该研究仅为I期临床研究，入组患者数量较少，研究起点也较早，5年的生存率仅为16%，按照现在的很多观点该研究肯定存在着很多问题（如研究采用的是过时的RECIST标准，治疗的剂量，对特殊人群如脑转移、肝转移、老年患者等未进行分层分析等）。
由于这些患者大多接受过三线及以上的全身治疗，而且治疗接受后部分患者甚至未再接受任何治疗，这也确实让我们看到了接受免疫检查点抑制剂治疗的患者长期生存的希望。
毫无疑问，在未来的发展中，临床需要也将会重点关注并试图解决这些问题，从而将免疫检查点抑制剂治疗的潜能充分释放出来，使之成为本世纪对抗肿瘤的最有力武器，实现真正意义上“治愈”肿瘤的可能。
供稿 I 黎小兵（湖北省肿瘤医院）
点评 I 杨农（湖南省肿瘤医院）
来源 I IO治疗时讯
参考文献：
1. Gettinger S, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. J Clin Oncol. 2018 Mar 23: JCO2017770412.
doi: 10.1200/JCO.2017.77.0412. [Epub ahead of print]
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3.医学前沿丨Nivolumab或将为难治性、转移性非ccRCC患者带来临床获益