“癌症”真的会遗传吗?

文 / 清华细胞治疗
2018-04-10 19:06

近十几年来生物技术的进步,基因组计划(HUGO)的完成以及其带来的大量信息,使人类发现肿瘤遗传基因的步伐大大加快,肿瘤遗传学研究方法也有了革命性的进展。越来越多的证据表明肿瘤在一定意义上是一种遗传性疾病,许多肿瘤的患病倾向可以从父母传给子女,恶性表型则从细胞传递到细胞。

肿瘤的家族聚集现象

有一些家族中聚集了多个某种肿瘤病例。尽管这些是一般人群的常见肿瘤,但在这些家族中的发病率远超过一般人群,且发病年龄早,家族成员癌前病变的发生率高。结直肠癌和乳腺癌是最为典型的该类肿瘤。

在人群水平上,肿瘤患者亲属患同种肿瘤的风险及患其他肿瘤的风险较高。该种家族聚集性可能是因为家族成员具有共同的遗传特征,也可能是家族成员具有同样的环境暴露,同样也可能是遗传与环境的交互作用。

例如:女性最常见的恶性肿瘤之一“乳腺癌”。在乳腺癌人群中一级亲属(如母女/姐妹)患乳腺癌的女性其发生乳腺癌的概率较无家族史的要高出2~3倍,经研究发现5%~10%的乳腺癌是由某种遗传基因突变所引起的。

还有某些罕见肿瘤有以下特征:父母中一方患病,平均有一半的后代也会同样患病,但每个家庭患病的准确人数是变化的。祖父母中一方患病而父母未患病的个体则患病概率非常低。这样的模式提示该疾病是源于家庭中遗传的单个基因,因为累及的个体和是否携带突变基因是一致的,突变的携带者具有极高的患病风险。

还有一些家族中会出现隐性遗传,例如:病例的兄弟/姐妺发病风险较高,而父母/子女本质上不会有疾病的表现。如共济失调性毛细血管扩张综合征就是一种常染色体隐性遗传性疾病,大约四万个活产的胎儿中有一个,这些个体中10%~20%会发展为恶性肿瘤,如淋巴瘤、白血病老年期的皮肤癌等。

癌症发生有关的基因

一些细胞和组织正常发展及保持的基因在特定的环境下,参与到癌症的启动和进展中。这些基因被分为三类,即原癌基因、抑癌基因和DNA修复基因,这些基因的突变可能导致癌症的发生。突变可能来源于生殖传递或者外源性体细胞损伤。

1.原癌基因

原癌基因是在组织正常的生长和保持过程中调控细胞复制的未突变等位基因。当原癌基因发生突变时,它会阻止其正常的调控,变得过度活跃并不受控制地刺激细胞复制。这种原癌基因过度活跃的突变等位基因被称为“癌基因”。

2.抑癌基因

抑癌基因在无正常有丝分裂信号时,阻止细胞生长。癌症抑制基因提示具有抑制癌症初始的功能,但这些基因在组织正常的发展过程中也参与调控生长。抑癌基因的功能突变导致生长抑制机制的缺失,抑癌基因功能的修复可抑制癌细胞的生长。

3.DNA修复基因

DNA修复基因与原癌基因和抑癌基因不同,DNA修复基因不刺激或者抑制细胞的复制,而是具有感受和修复DNA突变的功能,被称为“基因组的看守”。DNA修复基因的突变会导致基因表型的改变,加速突变的原癌基因或抑癌基因的积累可促进癌症的启始和进展,发生修复缺损的细胞。DNA修复基因功能的恢复不会影响其生长,但是可能会减缓其突变累积的进程。

遗传的不稳定性

在分子水平上癌症是复杂的。细胞转化,肿瘤的生长来自于多个遗传和表遗传的改变。人类癌症细胞包括了大量染色体异常,即染色体数量及结构完整性的改变。

染色体数量异常:整个染色体的获得或丢失引起染色体数的变更最为常见,涉及大量基因的变异,包括染色体凝集等。非整倍体(Aneuploid.组成与通常的多倍体结构不同,染色体或者染色体片段或成倍丢失)是许多癌症细胞共有的特征,是染色体不稳定的结果之一。

染色体结构的不稳定:染色体结构的不稳定包括DNA序列不稳定,染色体易位等。DNA序列不稳定多数是DNA聚合或修复机制缺陷导致的碱基置换、碱基切除、核苷酸的缺失或插入等。

遗传易感性和环境

遗传在肿瘤的发病中具有重要作用,但是也观察到携带同样遗传信息的个体只有部分发病,提示肿瘤的发生机制中环境因素的暴露同样具有重要作用。也就是说,肿瘤是机体内因(遗传)和外因(环境)交互作用的结果。基因与环境之间的交互作用是某些基因的功能突变需要在特定的环境下才能够表现出来。

许多外源性致癌物或前致癌物经体内代谢后可引起遗传损伤。例如:几种外源性致癌物导致体细胞突变的例子,包括化学物质(如PAH、黄曲霉毒素等),物理因子(如紫外线、放射线)等。尽管外源性致癌物通过各种机制诱导了突变,一个统一的结果就是干扰了DNA复制的稳定性导致基因的突变。当这些突变发生在癌基因上时,癌症发生的危险度将大大增高。在通常情况下不导致DNA损伤的许多化学物质经体内代谢转化,其致癌活性被诱导,癌症发生的危险度也将大大增高。

参考文献:

1.Weber W. The UICC familialcancer and prevention project. In: Joji U, John JMulvihill W, eds. Familialcancer and prevention, molecular epidemiology: anew strategy toward cancer control. Philadelphia; Lippincott WilliamsWilkins. 2005. 5-6

2.Acton RT,Nabell LM.Assessing genetic risk of cancer. In: Ellis CN, ed. Inherited cancer syndromes: current clinical management.New York:SpringerVerlag,2004:1-29.

3.Ecsedy J,Hunter D.The origin ofcancerIn:han-olov A, David H.Dimitos T,eds. Textbook of cancer epidemiology. Oxford: Oxford University Press2002:154-172

4.Venkatesan RN,Locb LA.The multiplicity of mutations in human cancers. InErich AN, ed.Genome instability in cancer development. Netherlands: Springer Science.2005. 3-43

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