国际指南被改写：广东专家领衔研究发现晚期肠癌化疗新方案

南方网讯（全媒体记者/曹斯 黄锦辉 通讯员/黄金娟 余广彪 杨森）“中日韩三国的肿瘤学专家历时3年余，98个研究中心参与，就是为了‘同一首歌’——为晚期结直肠癌的患者找到延长他们生存期的治疗方法。更重要的是，该方法可降低副作用，提高生活质量，节约费用。”在22日的新闻发布会上，中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授如是说。

这是一项由广东专家领衔中日韩研究者团队开展的大型国际多中心III期临床试验。它被称为AXEPT研究。针对的对象是一线治疗失败后的晚期结直肠癌患者。

这些患者的治疗对医学界而言是不小的挑战。因为根据目前国际指南推荐的治疗方法——基于氟尿嘧啶和伊立替康的双药联合化疗方案(简称FOLFIRI)，他们不仅要到医院住院输液长达46小时，还忍受白细胞降低、血小板降低等副作用之苦。新方案被称为改良的双药联合方案(卡培他滨+伊立替康，简称XELIRI)。研究团队证明，按照新方案，患者输液时间缩短至2-3小时，且疗效更好，副作用少，费用也更低。

该研究近日通过快速发表通道在全球顶级肿瘤学杂志《柳叶刀肿瘤》在线发表(最新影响因子33.9分)。

徐瑞华教授。

起病隐匿的肠癌

早期确诊比例仅为5%~10%

结直肠癌是世界第三大常见恶性肿瘤。徐瑞华说，近10年我国结直肠癌的发病率呈明显上升趋势， 2015年城市人口新发结直肠癌病例数达 26 万人，在所有恶性肿瘤中高居第5位。

可怕的是，结直肠癌起病隐匿。我国肠癌早期确诊的比例仅为5%~10%。“早期结直肠癌可以通过手术治愈, 5 年生存率可达90%。对于不可手术治愈的晚期结直肠癌，全身性化疗为首选治疗手段。然而，即便通过全身性化疗控制，晚期结直肠癌的5 年生存率仍不足 10%。”徐瑞华说。

面对大量的晚期肠癌患者，现有的化疗方案却有很大局限性。徐瑞华说，基于氟尿嘧啶和伊立替康的双药联合化疗方案是目前国际指南推荐的标准化疗方案之一。

但是患者需要进行每两周一次、长达46小时的输液。“他们要接受中心静脉插管手术，必须住院治疗，非常不方便。”徐瑞华说。

此时，一种名为卡培他滨的新型的化疗药物进入了全球专家的视野。它的活性成分和氟尿嘧啶相同，是口服用药，吃两周停一周，每三周一周期。而且和传统方案比起来，卡培他滨联合伊立替康的XELIRI方案只需每三周进行一次2~3小时的输液，而且不需要做插管手术。

这个方案能否替代指南推荐的方案?理想很丰满，现实很骨感。欧美专家已做了大量临床研究，发现XELIRI方案在欧美人群中的副作用非常大，大量患者因无法耐受该方案而提前终止治疗。

“西方国家在结直肠癌治疗领域长期处于国际主导地位，所以尽管XELIRI方案在亚洲人群的适用性尚无定论，该方案也一直不被各大国际指南推荐使用。”徐瑞华说。

徐瑞华教授团队成员合照。

大胆的科学设想

改良方案有效且低毒

这是一道欧美学者未能解开的难题。“基于前期研究，我们提出了科学设想——能否适当降低剂量，让XELIRI方案同时实现增益疗效和降低化疗副作用的效果?”基于此，徐瑞华教授与韩国峨山医院Tae Won Kim(金泰万)教授、日本爱知县肿瘤医院Kei Muro(室圭)教授共同带领研究团队，展开了AXEPT研究。

从2013年12月~2017年6月，这是艰苦的三年多。其间，全球共98家医院组成的国际多中心研究团队共同参与，650名一线化疗失败的晚期结直肠癌患者入组，其中近三分之一中国受试者在中山大学肿瘤防治中心入组。

专家们把卡培他滨用量下调至800 mg/m² bid,约下调了20%， 伊立替康用量下调至200 mg/m²，约下调20%，让试验组受试者每三周用药一次。

研究结果让人惊喜：接受新方案的患者平均生存期达到17个月，不劣于甚至超过了接受FOLFIRI方案的患者的平均生存期15个月。不仅如此，新方案的不良反应发生率大幅度降低，从72%降低至54%。

“其中血液系统副作用如白细胞减少等的发生率更是降低一半以上，从45%下降至20%。白细胞的降低会增加患者感染的概率。这意味着他们可以节省打增白细胞的药物的大量费用。”徐瑞华用酱油和鸡来通俗地打比方，“如果酱油比鸡还要贵，就本末倒置了。”

征服国际评委

新方案成为肠癌化疗新标准

患者的生存质量也是研究团队重点关注的问题之一。徐瑞华说，新方案在保证治疗效果的同时也使患者的生活质量得到了提高，更减轻了患者的经济负担。

“改良的XELIRI方案与FOLFIRI方案治疗费用相近，但返院用药时间从每2周一次延长至每3周一次，且每次住院治疗的时间从3天缩短至1天，大幅提高了患者的依从性，也为患者减少了差旅费用。而且从去年开始卡培他滨已有国产药，价格约为进口药的1/4，也减轻了患者负担。”徐瑞华说，如今在他的门诊，新方案已被广泛推荐给合适的患者。

从投稿至文章被接收，《柳叶刀肿瘤》眼尖的审稿专家们仅用了1个月时间。在同期发表的专家述评中，澳大利亚胃肠临床研究协作组(AGITG)组长的Timothy Price教授表示，“口服化疗药物的化疗方案能使治疗更简化;AXEPT研究是首个对比改良的XELIRI方案与FOLFIRI方案的国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究。基于该研究的结果，改良的XELIRI方案将有望替代FOLFIRI方案成为世界范围内，尤其是亚洲晚期结直肠癌患者新的标准化疗方案，改变现有的临床实践。”

在该研究结果公布后不久，欧洲肿瘤内科学会泛亚洲结直肠癌指南就已将其采纳。徐瑞华透露，团队下一步将开展肿瘤标志物和疗效的分析，使治疗用药更为精准。