难治性肠癌免疫治疗重大突破:PD-L1联合考比替尼

晚期肠癌中，大约10%-15%的患者属于微卫星不稳定（MSI）的“幸运儿”，这类患者对PD-1抑制剂十分敏感，接受PD-1抗体单药治疗的有效率高达40%-60%，其中部分病友疗效长期维持、甚至可实现临床治愈。那么，对于剩下的85%以上的微卫星稳定（MSS）的肠癌患者，免疫治疗是不是完全不能用？答案是否定的。

PD-L1抗体T药联合靶向药考比替尼，这个方案最初在2016年的美国临床肿瘤学会议上亮相，23名MSS的肠癌患者接受该方案治疗，有4名患者肿瘤明显缩小（均为KRAS突变的患者），客观有效率为17%，疾病控制率为39%。

既然看到了初步的苗头，药厂肯定是会趁胜追击、扩大规模进一步探索的。但是，临床试验是需要时间的，入组病人、接受治疗、随访观察、总结数据，因此整个2017年都没有关于这个方案的正式数据报告。终于，几天前，罗氏公司宣布了II期临床试验的结果。

84名其他治疗失败的晚期肠癌入组，57名患者为KRAS突变型、25名患者KRAS野生型，另外2人未测；79%的患者在入组前已经至少接受了5套不同治疗方案的治疗，真正可谓是高度难治，疾病处于相当晚期。

84名患者中，42人明确是MSS，9人是MSI低度不稳定，只有1人是明确的MSI高度不稳定，另外32人未测（根据发生的比例，其中应该大部分也是MSS）。中位年龄是56.5岁，57%的患者PD-L1阴性，只有8%的患者PD-L1强阳性。从这个意义上讲，这是一群对PD-1抑制剂单药治疗基本不敏感的患者。

这项临床试验分两个阶段展开：第一阶段主要是剂量探索，摸索出考比替尼60mg每天是最佳剂量；第二阶段主要观察疗效，病人分成2组，59人接受考比替尼吃3周休息1周，另外21人接受考比替尼吃2周休息2周。而T药的剂量是固定的，都是800mg，2周1次。

截止到2017年9月，KRAS突变的肠癌，治疗有效率为9%，疾病控制率为30%；KRAS野生的肠癌，治疗有效率为8%，疾病控制率为32%——可能有的病友会觉得，这个有效率和控制率也太低了，但是对于一群已经至少接受过5套治疗方案治疗、依然治疗失败、基本上属于无药可治的晚期肠癌病友而言，如果不接受该方案治疗，有效率几乎是0%。该联合方案疗效维持的中位时间为14.3个月。7名肿瘤明显缩小的患者，4人明确是MSS，1人是MSI低度不稳定，另外2人未测。

中位总生存时间为9.8个月，6个月的生存率为65%，12个月的生存率为43%（既往三线接受瑞戈非尼治疗的12个月的生存率只有24%，而这群患者接受的是六线治疗）。MSS的病人，中位总生存时间为13.0个月，6个月的生存率71%，12个月的生存率51%。中位生存期和生存率，在KRAS突变和KRAS野生型患者中，基本相当。

副作用方面：38%的患者出现了3-4级不良反应，主要表现为皮疹、腹泻、乏力和肌酸激酶升高。

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参考文献

1.http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumab-cobimetinib-combo-active-in-mcrc

2.Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2018;36, (suppl 4S; abstr 560).