癌症有治了！超级CAR-T免疫疗法让肿瘤完全消失并预防复发

免疫疗法已然成为人类对抗癌症新希望，其中CAR-T细胞疗法即通过识别肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor， CAR）基因工程表达在从患者体内获得的T细胞上，使这些T细胞成为杀伤肿瘤的细胞武器，此疗法被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

近几年，CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤中取得的成果是有目共睹的，目前在全球范围内仅获批的两种细胞免疫疗法Kymriah以及Yescarta也是针对血液肿瘤的，然而，利用CAR-T治疗实体瘤并不那么成功，部分原因是因为它靶向的分子会同时出现在正常细胞和癌细胞的表面，从而导致严重的副作用，这就需要科学家考虑靶抗原的选择、毒性的管理以及免疫抑制肿瘤微环境的调节等问题，因此，对于科学家来说，治疗实体瘤仍然是一个巨大的考验。

首位接受 CAR-T治疗的儿童病例艾米丽

近日，最新一期《自然-生物技术》在线发表了一篇关于免疫治疗肿瘤的重磅文章，一组来自日本的科学家团队通过将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，在多种实体瘤小鼠模型中，该“超级CAR-T细胞”对于那些常规CAR-T几乎无效的实体瘤，实现了肿瘤的完全消除。

在实验中，科学家把这种“超级CAR-T细胞”也叫作“7×19CAR-T”，根据此前的研究表明，淋巴组织中的网状成纤维细胞可以分泌趋化因子IL7以及CCR19，其中CCR19可以募集外周T细胞及DC细胞（树突状细胞）进入淋巴组织，而IL7在促进T细胞增殖同时可以维持T细胞稳定，研究者们受到该启发，期望将IL-17和CCL19也装到CAR-T细胞之中，看能否在治疗肿瘤的同时招募更多的T细胞以及DC细胞来肿瘤组织中一起杀伤肿瘤。

事实上，研究者也达到了他们的这一目的，试验中，研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤，然后把肿瘤组织切片，用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量，结果显示，7x19CAR-T细胞治疗之后，T细胞及DC细胞明显增多，而采用常规CAR-T治疗的小鼠，其肿瘤组织中T细胞和DC细胞很少，几乎都在肿瘤组织的外缘。这表明，7x19CAR-T细胞能够帮助身体中的T细胞以及DC细胞有效地进入实体瘤组织内部，进而对肿瘤细胞进行杀伤。

最终的试验结果数据是令人惊喜的，接受适量环磷酰胺预处理后的肥大细胞癌小鼠分别接受常规CAR-T或7x19CAR-T治疗，结果发现，常规CAR-T只能稍微改善肥大细胞瘤小鼠的生存，一般存活率为30%，而7x19CAR-T细胞治疗可以使所有实验小鼠的肿瘤完全消除，生存率几乎达到100%。

除了肥大细胞癌，研究者们还对常规CAR-T疗法基本或者完全无效用的肺腺癌和胰腺癌做了试验，在对肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型实验中显示，7x19CAR-T细胞治疗在肺腺癌小鼠体内同样实现了肿瘤组织的完全消除，并对胰腺癌小鼠体内的肿瘤实现了长期抑制，显著延长了小鼠的生存期。

同时，研究者们还发现，接受7x19CAR-T细胞治疗的小鼠，其机体内产生了大量的癌症记忆T细胞，可以有效预防癌症复发。表现为，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接种癌细胞，也无法在小鼠体内形成肿瘤。

不但如此，研究者们还发现，单独表达使用IL-7和单独表达使用CCL19均不能够有效地提高CAR-T的杀伤能力，只有IL-7和CCL19同时表达才能够发挥最大肿瘤杀伤作用。

原文检索

IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor.