厉害了！JCO发表李进教授领衔研究，转移性结直肠癌患者迎来新方案！
为中国学者打call！
作者丨Sean
来源丨医学界肿瘤频道
今天我们聊一项兜底转移性结直肠癌治疗的研究。
国家癌症中心最新数据显示，结直肠癌死亡率在我国全部恶性肿瘤中位居第5位，且其发病率仍呈上升趋势。20%的结直肠癌（CRC）诊断时已发生转移，25–30%的II/III期结直肠癌手术治愈后5年内会复发。
目前，NCCN、ESMO指南推荐转移性结直肠癌标准治疗为细胞毒药物（氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）联合分子靶向药物（贝伐珠单抗、西妥昔单抗、雷莫芦单抗、阿帕西普、帕尼单抗或瑞戈非尼）。
遗憾的是，标准疗法也不是放之四海皆准，对于那些接受标准治疗失败、出现疾病进展的患者来说，可以抓住的救命稻草少之又少，瑞戈非尼算其中一个[1,2]。但是，羊毛也不能可着一只薅。不光会薅出斑秃，关键是，这羊毛也不一定适合你。
今天我们要聊的这项发表于JCO的研究则特别争气，它是由同济大学附属上海东方医院的李进教授领衔，徐建明、潘宏铭、沈琳、徐瑞华等教授共同参与的针对亚裔人群（主要是中国人）的研究[3]，为转移性结直肠癌标准治疗失败后的患者打了一剂强心针，研究结果显示：
除了瑞戈非尼，另一种药物TAS-102也能够显著提升标准治疗失败患者的总生存期，且TAS-102延长总生存期效果不受KRAS突变状态影响！
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溜！TAS-102在亚裔患者中疗效显著
先介绍下，什么是TAS-102。
TAS-102是除了瑞戈非尼外，另一种可能对mCRC产生获益的药物。TAS-102是一种细胞毒药物复合制剂，包含三氟胸苷（trifluridine）以及tipiracil hydrochloride。
三氟胸苷是一种胸腺嘧啶核苷类似物，在体内可被胸腺嘧啶核苷激酶-1磷酸化，之后进入细胞核与DNA结合造成DNA复制功能紊乱；tipiracil则通过抑制trifluridine的降解酶以维持其血药浓度。
该研究采用TERRA临床试验研究设计，TERRA是一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床试验，纳入人群均为亚裔患者，主要来自于中国（75%）。TERRA实验按照2：1（TAS-102：Placebo）分组，分组矫正因子使用的是国家地域及KRAS状态。
TERRA首要观察指标为总生存期（OS），次要观察指标为无进展生存期（PFS），治疗失败时间（TTF），总体反应率（ORR）及疾病控制率（DCR）等多个指标。
图1 患者分组流程图
本次临床试验于2013年10月16日至2015年10月15日之间选取入组406名患者，按照2:1的分组原则，共271名患者接受TAS-102治疗，135名接受安慰剂治疗。OS截止时间为2016年2月16日。
患者入组资格标准为：
18岁以上；
病理确诊为结肠或直肠腺癌；
KRAS突变状态已知(突变或野生型)；
能够药物口服；
二线及以上化疗进展或不耐受（氟吡啶、伊立替康和草酸铂），
既往无论是否使用抗VEGF或抗EGFR的药物；
ECOG评分0~1分。
研究者对各组患者进行了生存期分析：
图2 各组患者的Kaplan-Meier生存分析
研究结果显示：
接受TAS-102的患者生存期优于安慰剂组，死亡风险降低了21%。
TAS-102组中位生存期为7.8个月，明显高于安慰剂组（7.1个月）。
同时，作者对所有病例进行了亚组分析：
图3 不同亚组死亡风险比分析
结果显示：
与安慰剂组相比，KRAS野生型患者（HR=0.77）及突变型患者（HR=0.83）死亡风险比相似，没有明显差异（p=0.885）。
并且，TAS-102的疗效与患者之前接受过化疗药物的种类没有明显关系（p=0.957）。
值得一提的是，在大部分亚组中TAS-102只显示出优于安慰剂的趋势，但只有在年龄组，年龄大于65岁患者获益具有统计学意义。
在无进展生存期方面，TAS-102也有不俗的表现。
研究结果显示：
相比安慰剂组，TAS-102显著降低了患者发生进展的风险（HR=0.43, p<0.001）。
同时，TAS-102显著降低了发生治疗失败的风险（HR=0.46, p<0.001）。
在疾病控制率上，TAS-102组则较安慰剂组表现出了显著的提升（44.1% vs 11.6%，p<0.001）。
安全性方面，TAS-102也相当不错。
TAS-102治疗组与安慰剂组对比，平均治疗周期为3.5和2.2个周期，平均治疗时间为14.93周和8.76周。
TAS-102组中治疗药物相关不良反应发生率为90%，最常见不良反应为小肠梗阻、呕吐、乏力。安慰剂组不良反应发生率为51.9%。
TAS-102组共27名病人（10%）因不良反应而导致治疗停止，安慰剂组为13名病人（9.6%）。
严重AEs发生率在治疗组及安慰剂组相似，分别为23.2%和23.0%。无治疗相关死亡发生。
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扛起抗癌大旗，TAS-102未来可期
在这项临床试验中，TERRA达到了预期的临床终点，TAS-102相比于安慰剂，明显提升了患者的总生存期，并且，TAS-102延长总生存期效果不受KRAS突变状态影响。
事实上，在之前的RECOUSE实验中，TAS-102在美国、日本、欧洲、澳大利亚等地的mCRC病人中均产生了较好的获益[4]。这也直接使FDA批准TAS-102用于标准治疗后进展的mCRC患者。
然而，由于医疗政策及药品上市的不同，亚裔患者，尤其中国患者在一二线治疗中所使用的靶向药物有可能不同于这些地区，因此TAS-102能否hold住标准治疗失败后的中国转移性结直肠癌患者治疗，还需打一个问号。
所幸，本次研究给我们吃了一个定心丸，把心放肚子里，TAS-102确实是扛把子，一夫当关万夫莫开。
另外，TAS-102在生存期延长上与瑞戈非尼可谓旗鼓相当，但其不良反应谱差别很大，TAS-102很可能成为瑞戈非尼不耐受患者的另一项可选择治疗方案。
想想是不是有点小激动呢！
想要原文献的小伙伴可以给界哥留言哦~
界哥嘚啵嘚
以后TAS-102就要和瑞戈非尼并肩作战了，某种意义上，这篇文章还是个月老？
参考文献
[1]. Grothey, Axel, et al. "Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial." The Lancet 381.9863 (2013): 303-312.
[2]. Li, Jin, et al. "Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial."The Lancet Oncology 16.6 (2015): 619-629.
[3]. Xu J, Kim T W, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017: JCO. 2017.74. 3245.
[4]. Mayer, Robert J., et al. "Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer." New England Journal of Medicine 372.20 (2015): 1909-1919.