收藏！常见铂类抗肿瘤药物4大类不良反应处理

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整理丨Chemo

来源丨医学界肿瘤频道

应该说化疗是癌症绕不开的话题，基本上已经沉淀为癌症治疗的基石。

据统计，在我国医院化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70％～80％。通过这些数据表明，铂类药物在化疗方案中占有举足轻重的地位。但不可否认的是，铂类药物在临床应用过程中具有诸多方面的毒副作用，大大限制了其在临床上的使用和发展。

本文从胃肠道、肾、血液和神经系统等方面就临床常见的铂类抗肿瘤药所产生的不良反应进行分析比较，并提出一些防治办法，希望在临床上有助于铂类药物不良反应的预防和处理。

1

胃肠道毒性

由于铂类药物对增殖旺盛的胃肠道上皮细胞有抑制作用， 因此几乎所有铂类药物都会产生不同程度的胃肠道刺激，主要表现为黏膜炎、 食欲不振、 恶心、 呕吐、 腹泻腹痛等， 严重者甚至出现血性腹泻。

胃肠道毒性

顺铂严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性， 急性呕吐一般发生在给药后1-2 h后；

卡铂的胃肠道反应较顺铂轻微且少见，多为Ⅰ～Ⅲ度， Ⅳ度很少发生， 停药1-2周可恢复；

奈达铂的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐， 发生率分别为43.2％和32.4％；

第3代铂类药物奥沙利铂和洛铂的胃肠道反应最轻。

• 单独应用奥沙利铂的患者中大约有10％出现严重的恶心和呕吐，4％出现严重腹泻；

• 单独应用洛铂时，仅有6.7％的患者呕吐比较严重，14.8％患者发生恶心，3.5％的患者发生腹泻。

不难发现， 随着新型铂类药物的发展和应用， 铂类药物的胃肠道毒性在逐渐降低。

防治对策

治疗呕吐

5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗药

• 目前， 5-HT3受体拮抗药昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼等在临床上广泛用于化疗引起的呕吐。

多巴胺受体拮抗药

• 主要通过阻断中枢化学敏感区和胃肠神经末梢的多巴胺受体来达到止吐的作用， 如甲氧氯普胺。

• 此类药物偶有锥体外系反应发生，为了加强疗效可与 5-HT3受体拮抗药合用。

地塞米松

• 为预防迟发症状，可口服地塞米松，单独使用或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用均可。

治疗难治性呕吐

对于难治性呕吐目前治疗的手段不多， 主要是应用大麻类、加巴喷丁等[9]。

治疗腹泻

对于化疗药以及应用干扰素和白介素11（IL-11）带来的腹泻应注意以下几个方面：

• 多食低纤维素高蛋白食物；

• 多休息，避免食用对胃肠道有刺激的药物；

• 必要时静脉补充体液和电解质；

• 腹泻次数每天超过 5次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。

2

肾毒性

铂类药物的肾毒性主要由铂元素在肾脏中的沉积引起，不同的铂类药物铂元素沉积程度不同， 进而出现不良反应的程度不同。

肾毒性

顺铂的肾毒性最严重。一般剂量主要产生肾小管的损伤，见于用药后10～15d，多为可逆性；反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。

卡铂作为第2代铂类药物，其肾毒性明显轻于顺铂。

• 用药者约25％肌酐清除率下降，25％尿酸增加，16％血尿素氮增加。

• 卡铂与有肾毒性药物联合使用会增加肾毒性，剂量应调整。

第3代铂类药物如奥沙利铂和洛铂，肾毒性更是大大降低。

• 奥沙利铂给药后24 h内从尿中排泄的原型铂与总铂的量分别为28％和76％。

• 文献报道相继观察49例肾功能障碍患者应用全量奥沙利铂，结果无论是单药还是联合用药均未发现肾毒性。

因此，肾功能不全的癌症患者应尽量使用奥沙利铂，而避免使用顺铂。

肾毒性防治

预先饮水或输液

为了减少铂元素在肾脏的沉积，减轻铂类药物的肾毒性，在给药前可预先饮水或输液1～2升。

给予硫代硫酸钠

硫代硫酸钠与顺铂结合后可减少顺铂的活化程度，并且其在肾脏的浓度较高，能够减少顺铂在肾小管的重吸收。

给予细胞保护药

另外，一些细胞保护药如氨磷汀、有机硒制剂、谷胱甘肽、维生素C等都能起到保护肾小管、 降低铂类药物肾毒性的功效。

3

血液毒性

铂类药物所产生的血液毒性最常见的为骨髓抑制，表现为白细胞、粒细胞、血小板的减少。

血液毒性

顺铂的血液毒性较严重，有明显的骨髓抑制作用，白细胞减少的发生率为27％。

卡铂的骨髓抑制作用更为强烈，是其主要的不良反应，不仅白细胞减少，同时血小板减少的发生率也较高。

• 在治疗14～28 d后白细胞数量最低；

• 14～21 d后血小板数量最低；

• 后持续2～3周左右可恢复正常。

奈达铂的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可导致白细胞、红细胞特别是血小板的减少，骨髓抑制的发生率为80％，高于其他铂类。

奥沙利铂单独用药时，引起骨髓抑制较少见，以白细胞和血小板减少最明显，血小板的减少与药物剂量密切相关。

• 当给药量小于90 mg/m2时，无血小板下降；
• 给药量为135～150 mg/m2时，血小板下降发生率为13％；
• 给药量为175～200 mg/m2时，血小板下降发生率为28.5％，血液毒性中等。

洛铂的血液毒性与奥沙利铂相似，在洛铂剂量限制性毒性中，血小板减少最为强烈。

• 约有26.9％的实体瘤患者血小板数低于50×109L-1；

• 在已接受大剂量化疗后的卵巢癌患者中，血小板减少发生率达75％；
• 血小板降低常在注射后2周开始，下降后1周恢复到 10×109 L-1。

血液毒性防治

纠正白细胞减少

这个过程可分为预防和治疗两个阶段，可分别应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。

美国临床肿瘤学会（ASCO）建议：

• 预防用药仅适用于需维持化疗剂量的患者，否则可采取减少化疗药物用量来预防。

• 而治疗性使用只适用于粒细胞减少性发热患者，推荐剂量5μg/（kg· d），加大剂量不能改善效果。

预防和治疗用药一般在化疗后24～48 h后使用，与化疗药同时使用会增加血液毒性发生风险。

纠正血小板减少

IL-11是目前临床上被批准可用于提高血小板的细胞因子，推荐剂量50 μg/（kg· d）。

一般至少在化疗6～24 h后使用， 有发生重度水钠潴留的风险。

纠正贫血

肿瘤对造血系统的破坏和抑制以及化疗引起的骨髓损伤均可以导致贫血的发生。一般成年男性血红蛋白＜120 g/L、成年女性血红蛋白＜110 g/L为贫血。

当患者外周血红蛋白男性＜110 g/L、女性＜100 g/L时可以应用促红细胞生成素。

• 建议150 IU/kg， 每周3次；

• 如4周后红细胞提高小于0.1 g/L，用量可提高至300 IU/kg， 每周3次；

• 8周仍无效应停药。

促红细胞生成素的不良反应有高血压、脑卒中和静脉血栓等，与血细胞比容的增加有关，血细胞比容＞0.4时应停用。

4

神经毒性

铂类药物的神经毒性是由其在大量杀死癌细胞的同时不可避免地引起正常神经细胞的坏死和凋亡所导致的，临床表现为中枢神经毒性、外周神经毒性、植物神经毒性和听神经毒性等。

神经毒性

顺铂的神经毒性主要表现为神经末梢障碍，出现上下肢体麻木感，感觉迟钝，视神经乳头水肿和球后视神经炎。另外顺铂的听神经损害还会导致耳鸣、耳聋、头昏等症状，严重者可导致不可逆的高频听力丧失。

卡铂的神经毒性较小，产生症状与顺铂类似，但症状较轻。

奈达铂可引起耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣。

奥沙利铂的神经毒性最明显，包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异常和迟钝，握力减低，持续时间一般不超过7d。

• 约1％～2％的患者发生急性喉痉挛，表现为呼吸困难和感觉吞咽困难。

• 85％～95％的患者遇冷会激发和加重。

• 奥沙利铂的积累性慢性神经毒性主要表现为多个用药周期后出现的感觉异常，一般在治疗6～9个周期后。

• 奥沙利铂的剂量累积到780～850 mg时，10％～15％的患者会逐步出现感觉异常，表现为运动和感觉障碍。

洛铂的神经毒性较轻，1.3％的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性，仅在 0.5％的患者中发生精神错乱和视觉异常等症状。

神经毒性防治

对已报道的铂类不良反应，尽量采取有效的预防措施以减少不良反应的发生，并可使用钠通道阻滞药卡马西平和加巴喷丁减少神经毒性的发生，也可使用一些营养神经药物如维生素B1、维生素B6、维生素C等，可改善中毒症状。

另外干扰素具有降低延迟和预防顺铂引起的神经毒性作用。

对于已出现严重不良反应者需及时减量或停药，对症处理；轻微症状者严密监测、继续治疗以保证疗效。

铂类药物的应用过程中除上述不良反应外，还有发热、皮疹、过敏、脱发、口腔溃疡等其他不良反应。比如口腔溃疡处可应用口腔溃疡膜、锡类散等治疗，也可用2.5％～5％的碳酸氢钠溶液漱口。

总之，铂类药物在人类对抗肿瘤疾病的历史中发挥着巨大的作用，但明显的毒副作用大大限制了铂类药物在临床上的广泛应用。掌握其不良反应的防治，也是肿瘤治疗的关键内容。

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