还记得那个惊艳了ASCO的广谱抗癌新药larotrectinib吗？NEJM发布最新数据：总反应率高达75％

导读

在2017年召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Hyman博士公布了由Loxo Oncology公司研发的抗癌药物larotrectinib（LOXO-101）的早期临床数据，数据显示，Larotrectinib在广泛的年龄和肿瘤类型的TRK融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性，成为了2017 ASCO大会上的一匹黑马。

时隔半年，美国时间2月21日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％，这无疑令人振奋！

本次公布的数据为larotrectinib同时进行的三项安全性和有效性研究，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。Larotrectinib的数据非常喜人,有望成为第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。我们一起来了解一下它的详细情况。

主要内容：

从2015年3月到2017年2月，研究人员分析了55例参加了3项正在进行的I期、II期临床试验的TRK基因融合患者的数据。

患者年龄从4个月到76岁不等，全部患者（12例儿童，43例成人）患有包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。

这些患者通过检测手段确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合，之前进行过治疗。主要研究终点为总反应率。次要终点包括反应持续时间，无进展生存期和安全性。

主要结果

根据迄今为止评估的55例患者，总反应率为75％，总共13％的患者（7名患者）完全缓解，62％（34）的患者部分缓解，13％（7）的患者病情稳定，9％（5）的患者有进行性疾病，4％（2）由于临床恶化提前退出而未被评估。

研究进行1年时，71％的患者持续缓解，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。平均随访9.4个月，86％的患者（44例患者中有38例）正在继续治疗或接受了旨在治愈的手术。

图A：不同肿瘤类型尺寸的最大变化

从上图中可以看到，高达78%患者的肿瘤显著缩小。

图B：所有患者结果

治疗中出现的不良事件大多为1级，研究人员认为3级或4级不良事件与larotrectinib相关，发生率超过5％。没有患者因为药物相关的不良事件而停用larotrectinib。

最常见的不良事件是贫血（11％），丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平增加（7％），体重增加（7％）和中性粒细胞计数减少（7％）。

结论

无论患者的年龄或肿瘤类型如何，Larotrectinib对TRK融合阳性的癌症患者均具有明显且持久的抗肿瘤活性。

larotrectinib的前世今生

TRK融合是一种基因异常，指的TRK基因与其他基因融合，据估计，这种异常的发生占常见肿瘤的0.5% ~ 1%，但在某些罕见肿瘤中所占比例超过90%，例如唾液腺癌、某种青年型乳腺癌和婴儿型纤维肉瘤中，TRK融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。

不同于以往的靶向药物，larotrectinib是作为一款广谱肿瘤药来开发，拟用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶（TRK）的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤，这就使得它的治疗范围非常广。

Larotrectinib曾在2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。

2017年12月底，larotrectinib已经FDA提交了上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年上半年，larotrectinib很可能会在美国本土上市。

David Hyman博士表示，如果审批通过，larotrectinib将会成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗方法，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型，分子意义上的肿瘤靶向治疗。

参考文献：

Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med. February 22 2018.