施焕中教授丨恶性胸膜间皮瘤的治疗—美国临床肿瘤学会临床实践指南简介

作者：施焕中 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症学科主任

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种预后不良的侵袭性肿瘤。在美国，每年约有3,000人被诊断为MPM。无法行手术切除的MPM晚期患者的中位生存期约为12个月。由于MPM比较少见，迄今几乎没有关于MPM的大型随机对照试验，尤其是在手术治疗方面的临床研究更少。总的来说，只有少数MPM患者适合手术切除，大部分患者以化疗为主。对于可进行手术切除的患者来说，手术是包含化疗或/放疗在内的多科学综合疗法的一部分。

2018年1月，美国临床肿瘤学会在线发表了关于MPM治疗的最新版指南（J Clin Oncol. 2018 Jan 18: doi:10.1200/JCO.2017.76.6394）。本指南旨在为MPM患者的治疗提供指导性的建议。本文将简单介绍新版指南关于MPM患者的管理，包括诊断、病理证实、手术及药物治疗等方面的阐述。

本指南主要回答5个重要的临床问题：（1）确立诊断MPM的最佳方法是什么？（2）在开始治疗之前，需要进行哪些初步评估？（3）MPM患者的一线和二线系统治疗方案是什么？（4）手术治疗对于MPM有什么意义？（5）何时应用放疗？

一诊断

1．当患者因胸腔积液出现症状时，临床医生应作胸腔穿刺术，并行胸腔积液细胞学检查，以便对可能的MPM进行初步评估。

2．对于计划接受抗肿瘤治疗的患者，强烈建议进行胸腔镜活检。这将：（1）增强临床分期的准确性；（2）可进行组织学确诊；（3）能够更准确地确定MPM的病理亚型（上皮型、肉瘤样型、混合型）；（4）活检组织可用于其他研究（如分子分析）。

在进行胸腔镜活组织检查时，建议尽量减少切口的数量（2个或更少），理想情况下切口应放置在随后明确切除的区域，以避免肿瘤植入胸壁。

3．对于计划接受治疗的可疑MPM患者，如果无法行胸腔镜检查，应该进行开放性胸膜活检。建议尽可能小的切口（通常为6 cm或更小）。

4．对于不适于行胸腔镜活检或开放性胸膜活检的患者，若无胸腔积液或曾行非诊断性胸腔穿刺术，医生应对可接近的病灶进行细针穿刺活检。

5．胸腔积液的细胞学评估可以作为MPM的初步筛查试验，但不是一个足够敏感的诊断试验。当需要明确的组织学诊断时，可以通过胸腔镜或CT引导下行活组织检查以明确诊断。

6．免疫组织化学应作为组织学检查的补充，应用预期MPM阳性的标记（例如，钙网膜蛋白，角蛋白5/6和核WT1），以及预期MPM阴性的标记（例如CEA、EPCAM、紧密连接蛋白4、TTF-1等）。这些标记作为其他标记物的补充，用于特定情况下的鉴别诊断。

7．MPM应明确为上皮型、肉瘤样型、混合型，因为这些亚型具有明显不同的预后。

8．以手术、胸腔镜或胸膜活检获得足够合规组织之后，可进行MPM上皮与肉瘤样成分的相对定量分析。

9．目前正在评估的基于非肿瘤组织的生物标志物，均不具有足以预测结果或监测肿瘤反应的灵敏度或特异度，因此不推荐使用。

10．MPM肿瘤基因组测序目前还处在研究之中，可能在不久的将来会有应用前景，但目前不推荐将其用于临床实际工作。

二分期

1．对于MPM患者，推荐应用含静脉造影剂对比的胸部和上腹部CT扫描作为初步分期的判断依据。

2．通常PET/CT检查可用于MPM患者的初步分期。对于不考虑进行手术切除的患者，可以省略此项检查。

3．如果在胸部和上腹部CT或PET/CT上观察到提示腹部转移性疾病的异常，则应考虑进行专门的腹部（+/‒盆腔）CT扫描，优选静脉或口服造影剂对比。

4．MRI（最好有静脉造影剂对比）可用于进一步评估肿瘤侵入膈肌、胸壁、纵隔和其他部位的情况。

5．对于正在考虑进行外科手术的患者，如果存在肿大的和/或PET/CT显示高摄取的纵隔淋巴结，应考虑使用纵隔镜和/或支气管内超声。

6．若在最初的PET/CT或胸部CT检查中发现对侧胸膜异常，可采用对侧胸腔镜以排除对侧疾病。

7．对于在影像学上发现有可疑腹腔内疾病且无其他手术禁忌症的患者，强烈建议进行腹腔镜检查。

8．目前的AJCC/UICC分期仍然难以适用于T和N两个部分的临床分期，因此可能无法准确的预测预后。应该认识到，对于临床分期为I/II期的患者，手术所见可能会导致分期升级。

9．评估MPM的最佳方法需要放射科医生的参与。放射科医生根据修改后的RECIST标准确定CT上MPM的测量部位。这一方法需要计算多达6个测量位点的总和，垂直于胸壁或纵隔测量至少1 cm的厚度, 在三个CT层面上，每个层面不超过2个位置，且至少要有1 cm的轴向间隔。

10．通过CT扫描评估肿瘤体积可用于进一步判断临床分期，提供预后信息，但目前仅限于研究，因此不推荐。

11．建议根据 RECIST标准行连续 CT 扫描确定肿瘤的反应分类。

三化疗

1．化疗可改善MPM患者的生存和生活质量，因而推荐MPM患者应用化疗。

2．对于有上皮组织和微小胸膜疾病变化的无症状非手术患者，可在开始化疗前进行密切的观察。

3．一般状态较差的患者（PS评分为）可行单剂化疗或姑息治疗。PS评分3分或以上的患者应接受姑息治疗。

4．对于MPM患者，目前推荐的一线化疗方案是培美曲塞联合铂类制剂。同时也应该给患者提供参加临床试验的选择。

5．在培美曲塞化疗中加入贝伐单抗可以改善患者的生存率，因此可用于无贝伐单抗应用禁忌症的患者。随机临床试验显示贝伐单抗联合应用顺铂/培美曲塞有益；贝伐单抗联合应用卡铂/培美曲塞的证据尚不足。

6．贝伐单抗不推荐用于PS评分为2，合并严重心血管病，合并难以控制的高血压，年龄>75岁，存在出血或凝血风险，或有其他贝伐单抗禁忌症的患者。

7．对于可能无法耐受顺铂的患者，卡铂可作为顺铂的替代品。

8．以培美曲塞为基础的二线化疗可用于培美曲塞一线化疗控制时间持续6个月以上的MPM患者。

9．鉴于MPM患者的二线化疗效果非常有限，建议参与相关的临床试验。

10．对于不能进行临床试验的患者，长春瑞滨可作为二线疗法。

11．无症状的上皮型MPM患者和低疾病负荷的非手术患者，可以在开始进行全身系统治疗前进行观察试验。

12．一线培美曲塞化疗应进行至少四到六个周期。对于病情稳定或反应良好的患者，推荐在此时休息一次。

13．没有足够的证据支持在MPM患者中使用培美曲塞维持治疗，因此不推荐。

四外科减瘤性手术

1．对于早期MPM患者，强烈建议进行彻底的减瘤性手术。

2．将最大减瘤性手术治疗作为单一的治疗方法一般是不够的。应辅以其他抗肿瘤治疗（化疗和/或放疗）。治疗方案应由多学科医生包含胸外科医生，呼吸科医生，放射科医生共同制定。

3．对于患有跨膈膜疾病，多灶性胸壁侵袭，或组织学证实对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移的患者在接受新的治疗之前，应考虑最大减瘤性手术。对侧（N3）或锁骨上（N3）转移是MPM最大减瘤性手术的禁忌症。

4．组织学确诊肉瘤样型MPM的患者不应进行最大减瘤性手术。

5．对于组织学证实同侧纵隔淋巴结受累的患者，应在综合治疗（新辅助化疗或辅助化疗）的情况下内进行最大减瘤性手术。这些患者最好应参加临床试验。

6．最大减瘤性手术包括胸膜外肺切除术或保肺手术（胸膜切除术/胸膜剥脱术，扩张的胸膜切除术/胸膜剥脱术)。当进行最大减瘤性手术时，保肺手术应是第一选择。由于手术和长期风险的降低，高水平的医学中心可向严格挑选后的患者提供胸膜外肺切除术。

7．最大减瘤性手术（无论是保肺或非保肺手术）只适用于符合特定的术前心肺功能标准，没有证据提示肺外疾病，并能够接受综合治疗（辅助或新辅助）的患者。

8．对于合并症状性胸腔积液，PS评分≥ 2，或无法行最大减瘤性手术的患者（取决于疾病严重程度或合并症），可行姑息治疗如永久性导管置入或进行可行部分肺叶切除和/或胸膜固定术的胸腔镜探查。在行胸腔镜时，应在手术过程中进行活检以证实病理诊断。若患者需要进一步评估，应获得一些其他的资料（如分子和/或免疫学分析）。

9．对于患有症状性心包积液的患者，可进行经皮导管引流或心包开窗引流术。

10．由于减瘤性手术无法达到R0切除，强烈推荐使用化疗和/或放疗的综合疗法。

11．在综合治疗的情况下，可在术前或术后给予化疗。

12．辅助放疗可能与局部复发的风险降低有关，可应用于手术治疗后的患者。由于治疗复杂，建议应在经验丰富的医学中心进行。

13．在综合治疗的情况下，可在术前或术后行培美曲塞/铂类化疗4到6个周期。

14．胸腔内治疗（化疗或光动力疗法）可在经验丰富的医学中心进行，最好是在临床试验的背景下。胸腔内治疗在改善预后方面的作用尚不确定。

15．对于可行最大减瘤性手术的患者，由于存在肿瘤植入胸壁的风险，不推荐进行胸腔导管置入。

16．可向非手术患者行胸腔导管置入或胸膜固定术（通过胸腔导管或胸腔镜手术）。如上文所述，这些操作应尽量减少切口数目及大小。应寻求多学科的参与，包括高水平医学中心的外科会诊，以优化对胸腔积液的管理，并考虑研究性腔内治疗。

五放疗

1．一般不应行预防性照射，以防病灶复发。

2．建议对切除部分病灶且组织病理学阳性的患者行辅助放疗。

3．放疗可作为一种可缓解患者症状性疾病的有效的治疗方式。

4．建议对MPM患者给予其他疾病的标准治疗方案（8 Gy×1分，4 Gy×5分或3 Gy×10分）。

5．对于局部无症状复发的患者，可行放疗。剂量分割取决于疾病的部位和程度，应由放射肿瘤医生与患者协商后确定。

6．可以向接受非保肺减瘤性手术的患者提供半胸腔内辅助放疗，最好在经验丰富的治疗中心进行。

7．可对接受非保肺减瘤性手术的患者行半胸腔新辅助放疗。这种方案潜在的毒性尚不确定，应当在临床试验背景下，在经验丰富的中心进行。

8．对于接受保肺减瘤性手术的患者，可行半胸腔辅助调强放疗。这种方案潜在的毒性不确定，应在临床试验背景下，在经验丰富的中心进行。

9．由于存在潜在的严重的肺部毒性，不推荐对保肺减瘤术后患者应用新辅助放疗。

10．若行姑息性放疗，电子、二维、三维和调强放疗都是适合的，具体的技术选择取决于治疗目标和风险器官的位置。

11．对于辅助或新辅助单侧胸腔放疗，遵照风险器官指南，可提供三维或调强放疗。质子疗法可以考虑在经验丰富的中心进行，最好是在临床试验的情况下。

12．建议将风险器官标准剂量测定指南用作辐射毒性的预测指标。