Science 子刊：双管齐下，顾臻团队带来智能抗癌凝胶

近年来，肿瘤免疫疗法在癌症治疗上取得了历史性的进展，诸多新药研发公司也正在开发免疫疗法组合，提高疗效。今日，《科学》子刊《Science Translational Medicine》（《科学·转化医学》）在线刊登了华人学者顾臻教授团队的一项新研究——他们开发出了一种新型凝胶药剂，能在肿瘤部位依次释放化疗小分子药物和肿瘤免疫疗法大分子抗体，起到抑制肿瘤生长的效果。

本研究的负责人顾臻教授（图片来源：UNC Health Care News）

在介绍这项研究前，我们先来了解一下免疫疗法。在我们体内，每时每刻都有细胞发生突变，产生异常。幸好，我们的免疫系统能将这些异常细胞与健康细胞区分开来，并进行攻击和摧毁。不幸的是，癌细胞利用了免疫系统的这一特性，将自己包装成“良民”的模样。因此，即使这些细胞出现了诸多突变，免疫系统也不会对它们展开攻击，放任它们增殖和生长。

近年来脱颖而出的肿瘤免疫疗法，则能“擦亮”免疫系统的双眼，让它识别并攻击癌细胞。目前最为成熟的肿瘤免疫疗法之一叫做“免疫检查点抑制剂”。通过激活 T 细胞的攻击，这类免疫疗法能有效治疗包括黑色素瘤、肾癌、头颈癌、膀胱癌、以及非小细胞肺癌等一系列疾病。然而免疫疗法也不是万能药。有时，即便用药，肿瘤仍会缺乏被免疫系统识别的特征，从而逃脱免疫细胞的攻击，让其不起效。为此，新药研发人员们期望将免疫疗法与其他抗癌疗法进行结合，起到 1 + 1 大于 2 的效果，对癌症进行更有效的治疗。

先前，临床医生们发现，有时在接受肿瘤免疫疗法的治疗前，倘若先采取化疗治疗，会提高免疫疗法的疗效。这或许是因为被化疗杀死的癌细胞会释放一些分子，让免疫系统变得更为警惕。受此发现的启发，诸多科学家们也正在尝试将化疗药物与免疫疗法结合起来，开发全新联合疗法，以期增强疗效。

这款水凝胶能根据生物环境，释放包裹在内的药物（图片来源：顾臻教授团队）

北卡罗莱纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill） 及北卡罗莱纳州立大学（North Carolina State University）的顾臻教授团队带来的这一款创新药剂，是这一领域的最新进展之一。这一材料的主要成分是水凝胶，是一种由聚合物形成的网络结构。其中，我们可以装入多种药物分子。值得一提的是，由这支团队研发的水凝胶具有“智能性”。它能根据生物体中的环境不同，做出相应的变化，比如调控降解的行为，控制药物的释放。

“在体内，生物相容的聚合物（聚乙烯醇）以及对应交联物混合在一起后，能很快地形成凝胶，”这项研究的共同第一作者王金强博士说道：“其中的一款成分能被细胞代谢的自然化学产物 ROS（活性氧类）给切断。”由于肿瘤发育和生长伴随着较高浓度的 ROS，因此研究团队期望在肿瘤附近，高浓度的 ROS 能让凝胶分解，同时帮助释放出包裹在内的药物分子。

定点注射后，这款材料不但能释放抗癌药物，还能让肿瘤“更为显眼”（图片来源：顾臻教授团队）

具体说来，研究人员们将化疗药物吉西他滨（gemcitabine）和一款抗 PD-L1 抗体一道包裹在了这款凝胶内。当这些凝胶被注射入肿瘤病灶处后，就会在 ROS 的影响下逐渐降解，同时先释放出分子量较小的吉西他滨，再释放出 PD-L1 抗体，起到先化疗、再免疫治疗的效果。更有意思的是，这款凝胶自身的特性还能够让肿瘤看起来“更为显眼”，引起免疫系统的注意，帮助免疫细胞在病灶处会合，从而提高免疫疗法的效果。

“具有细胞毒性的化疗会首先杀死一些癌细胞，从而增加肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感度，这会进一步提高免疫检查点抑制剂疗法的效果，”该论文的共同作者 Gianpietro Dotti 教授说道：“与此同时，当水凝胶降解后，肿瘤内的 ROS 水平会下降，也会帮助抑制肿瘤生长。”

这支科研团队在动物模型中测试了这款凝胶药剂的潜力。在 B16F10 黑色素瘤与 4T1 乳腺癌模型中，这款创新药物递送技术能有效让肿瘤微环境对治疗更为敏感。当药物从中释放后，肿瘤体积也显著减小。除了缩小肿瘤体积外，这款材料还能有效防止肿瘤复发——研究人员们在肿瘤的手术切除部位加入了这款水凝胶。后续结果表明，癌症的复发得到了明显的抑制。

“我们结合肿瘤生物学、免疫治疗药物以及化疗药物，开发出了这样一款简单的局部注射、联合给药的新方法。它能够有效地抑制癌症发展，并可降低系统给药的副作用，”该研究的通讯作者顾臻教授说道：“在启动人体试验前，我们还有很多工作要做。但我们认为这款疗法很有潜力。”

按计划，顾臻团队将进一步优化药物的剂量，并寻找到最佳的治疗频率。同时，顾臻教授表示会系统评估这款凝胶药剂的医用安全性，由此带来更多的潜在临床新疗法。

参考资料：

[1] New therapeutic gel shows promise against cancerous tumors

[2] In situ formed reactive oxygen species–responsive scaffold with gemcitabine and checkpoint inhibitor for combination therapy