不输Nature！JCO盘点2017年肿瘤治疗大事件，免疫疗法赚足眼球！
瓜也不能盯着一家吃，货比三家不吃亏，吃完Nature家吃JCO！
作者丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
2018年1月，Nature前脚刚盘点完2017年度肿瘤界重大治疗进展（Nature盘点2017年度6类肿瘤重要治疗进展，值得收藏！），美国临床肿瘤协会（ASCO）就急眼了，我就打了个盹，第一名就没有了？风头不能你一个人出！转脸就在其官方杂志JCO上在线发布了大写的Clinical Cancer Advances 2018，总结2017年人类在抗击癌症方面取得的重大进展[1]。
阳光正好，波光粼粼，界哥嘴角45°上扬，哈哈，我最爱看鹬蚌相争，坐收渔翁之利了，这瓜吃得一点都不亏！
图1 本次报告
这是ASCO自2005年以来第14次盘点年度临床肿瘤学进展。今年的报告共27页，全都是实打实的干货，主要聚焦于首获批准的CAR-T疗法、更为精准的肿瘤治疗以及肿瘤预防和患者护理，力求为更多患者提供新的希望。
报告在手，天下我有！接下来就让我们看看ASCO的报告能否后来居上，睥睨Nature！
1
年度之星：CAR-T大放异彩
2017年，在肿瘤治疗领域，乃至整个医学领域最风光的可能就是CAR-T免疫疗法了，全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T Immunotherapy）。
什么是CAR-T免疫疗法呢？其实很简单，就是1.0版的T细胞功能跟不上了，给你升级成2.0版的T细胞小超人，如此就可以轻松吊打肿瘤小怪兽啦。
首先，研究人员从患者体内分离出T细胞，通过基因工程给普通T细胞“乔装打扮”一番，使其成为能够识别肿瘤抗原并刺激T细胞增殖的CAR-T细胞并大量扩增，最后回输入患者体内，起到杀灭肿瘤的效果。
由于CAR-T细胞能够在患者体内继续增殖，所以经过一次治疗，其抗肿瘤效果就可持续，甚至会随着时间而增强。
图2 CAR-T免疫疗法流程[7]
2017年8月，首个CAR-T免疫疗法Tisagenlecleucel 被FDA批准用于儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL），CAR-T免疫疗法被认为将会大幅改变这一疾病的治疗模式。
临床研究进展
在针对儿童或青少年的复发性或难治性ALL临床试验中[2,3]，82%的患者接受 Tisagenlecleucel 治疗3个月后疾病得到缓解，到6个月时75%的患者没有复发。
但也要注意的是，近50%的患者出现了严重的细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS），15%的患者出现了神经系统的并发症，所幸目前针对CRS已有药物托珠单抗（Tocilizumab）可以有效控制。
2017年10月第二项CAR-T免疫疗法 Axicabtagene Ciloleucel 被批准用于某些类型的成人淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL），并被证明有良好的疗效。
临床研究进展
一项使用了Tisagenlecleucel 的临床试验报道[4]，59%的复发弥漫性大B细胞淋巴瘤患者对其有反应，43%达到了缓解，79%在6个月时未见复发。
另一项使用了Axicabtagene Ciloleucel 的临床实验则更激动人心[5]，82%的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者对治疗有反应，54%完全缓解，39%在8.7月时仍完全缓解，其CRS发生率较低（25% vs 13%），但神经系统并发症较多（13% vs 28%）。
另外，CAR-T免疫疗法还被发现能够使多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）得到缓解。一项早期临床试验提示[6]，94%的患者对治疗有反应，40%得到了完全缓解，6%的患者发生了细胞因子释放综合征，没有患者出现神经系统并发症。
图3 临床试验在全世界“遍地开花”[7]
因此，ASCO将其称之为临床肿瘤领域进展的年度之星！
2
癌症精准治疗火力全开
2017年，也是癌症精准治疗突飞猛进的一年，可以说遍地开花，往地上吐颗西瓜子都有可能结出个大西瓜来。哈哈，吹过头，不严谨了~
正经点，2017年，FDA批准了免疫检查点抑制剂PD-1抗体帕姆单抗（Pembrolizumab）以及靶向原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）基因融合的新药 Larotrectinib，两者均可用于多种肿瘤的治疗。
同时，FDA去年还批准了其他13种靶向药物、18种新疗法和13种疗法的新用途，可以治疗白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等肿瘤。之后，ASCO的肿瘤治疗指南也火速跟进。
表1 FDA 批准的癌症疗法
表2 FDA 批准的癌症疗法（续表）
表3 免疫检查点抑制疗法进展
表4 2017年ASCO指南更新
1
非小细胞肺癌
2017年，靶向ALK基因的药物艾乐替尼（Alectinib）、抗PD-1抗体帕姆单抗（Pembrolizumab）以及抗PD-L1抗体 Durvalumab 被引入了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗之中。
临床研究进展
两项临床试验的结果显示[8,9]，对于从未接受过治疗的NSCLC患者，艾乐替尼较第一种靶向ALK基因的药物克唑替尼（Crizotinib）更为有效，治疗18个月后恶化或死亡的患者更少（41% vs 68%）；对于中枢神经系统转移的效果也更好，转移恶化的可能更小（12% vs 45%），并能减少不良反应的发生。
一项正在进行的III期临床试验（NCT02578680）发现，与单独使用标准化疗相比，联合抗PD-1抗体帕姆单抗能够减少几乎一半的肿瘤进展，但这种疗法的发生治疗相关的严重不良反应的可能性也更大（41% vs 28%）。
另一项临床试验发现[10]，抗PD-L1抗体 Durvalumab 与安慰剂相比，能够有效延长放化疗后的III期NSCLC患者的肿瘤发生进展的时间（16.8月 vs 5.6月）以及发生转移或死亡的时间（23.2月 vs 14.6月）。
2
乳腺癌
2017年，乳腺癌靶向治疗方案得到更新。多种聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase,PARP）抑制剂已被批准用于携带BRCA基因突变的乳腺癌患者。
临床研究进展
2017年的临床实验显示[11]，PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）与标准化疗相比，癌症恶化风险下降了42%，时间推后了3个月，但不良反应发生率较高（50% vs 37%）。
而另外一项试验证明[12]，在使用了一种抗HER2抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合化疗的标准疗法基础上，增加第二种HER2靶向药物帕妥珠单抗（Pertuzumab），能够减少1/5的HER2阳性乳腺癌术后复发，3年后效果依旧，对于HER2阳性、激素受体阴性、淋巴结阳性的患者效果更好，并且不增加心血管风险。
另一方面，新近研究表明，高风险的乳腺癌患者延长内分泌治疗可获益。
临床研究进展
2016年的两项临床试验提示[13,14]，激素受体阳性的早期乳腺癌患者，在术后接受更长时间的芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole）治疗直至10年，能够降低约1/3的乳腺癌复发风险；
2017年，另有报道显示[15]，接受6年芳香化酶抑制剂阿那曲唑（Anastrozole）治疗的患者5年无病生存率较接受3年治疗者更高（83% vs 79%）。但不可否认，延长内分泌治疗的时间也可能带来更多不良反应，因此应该仔细选择接受延长治疗的患者，以求最大获益。
3
卵巢癌
2017年，抗VEGF抗体贝伐单抗（Bevacizumab）被证明能够延长卵巢癌患者的生存时间。
临床试验显示[16]，与单独使用标准化疗相比，联合贝伐单抗并在化疗结束后维持使用，能够显著延长肿瘤发生恶化的中位时间（10.4月 vs 13.8月），需要注意的是，这种疗法也会增加严重不良反应的发生率（96% vs 86%）。
另外，2017年FDA还批准了PARP抑制剂用于复发性卵巢癌的维持治疗。
临床试验显示[17,18]，与安慰剂相比，PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）维持治疗能够显著延长肿瘤发生恶化的中位时间（19.1月 vs 5.1月）；
另一种PARP抑制剂Rucaparib，也有类似的效果（10.8月 vs 5.4月）。
4
前列腺癌
患有早期前列腺癌的男性可以选择手术、放疗或持续监测。最近的临床试验发现[19]，三种选择的10年生存率无明显差异，但选择监测可能与较高的恶化或转移风险相关。
不过，接受手术的男性更容易发生排尿或性功能障碍，放疗的患者或将出现可以恢复的胃肠道问题，而选择监测的男性，其排尿及性功能则是逐渐下降[20,21]。
临床研究进展
在前列腺癌的治疗方面，2017年的临床试验表明[22]，在放疗后增加抑雄治疗，能够帮助延长前列腺癌患者的寿命。使用了雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺（Bicalutamide）的男性与安慰剂组相比，12年生存率提高（76% vs 71%），肿瘤转移减少（14% vs 23%），前列腺癌特异性死亡率降低（6% vs 13%）。
而两项正在进行的临床试验（NCT00541047, NCT00423475）也支持将放疗及去势治疗添加到前列腺癌术后局部复发的治疗标准中去。
另外两项针对转移性前列腺癌的临床试验则显示[23,24]，CYP17A1抑制剂阿比特龙（Abiraterone）联合标准去势治疗，与安慰剂联合标准去势治疗或单独标准去势治疗相比，患者的死亡风险分别降低了38%和37%。
与单独标准去势治疗相比，标准疗法联合阿比特龙的3年生存率则更高（83% vs 76%）。
5
其他癌症
今年的报告还介绍了其他肿瘤的治疗进展。
2017年FDA批准了四种新的免疫检查点抑制剂用于经过铂类治疗后进展的膀胱癌；
两种新的治疗方案能有效延长胶质母细胞瘤（glioblastoma）患者的生命；
靶向和免疫治疗能够改善III期黑色素瘤患者的结局等。
另外，本次报告还特别提及了一些治疗理念的更新：通过较少的处理去提升患者的生存质量。
- 通过安全缩短结直肠癌患者的化疗时间，来减低其神经毒性；
- 缩小黑色素瘤不必要的手术范围，以减少患者并发症的发生；
- 减少乳腺癌术后的二次手术；
- 延迟直肠癌放疗后的手术，以降低并发症的风险；
- 降低胸部肿瘤的放疗剂量，从而减少发生长期并发症的可能等。
3
治疗进展喜人，预防仍不能松懈哦
面对癌症，再好的治疗也不如预防。报告指出，肿瘤筛查、疫苗接种、健康饮食、适量运动仍然是癌症预防的重要组成。同时，健康的生活方式，如戒烟限酒、保持体重等也可以减少大量的癌症发病与死亡。
2017年的报告中ASCO在癌症预防方面强调了三点：
1. 电子烟可能增加吸烟率，不利于癌症的预防；
2. 室内锻炼能够减少紫外线的暴露，从而在适量运动的同时，降低黑色素瘤的风险；
3. 酒精是预防癌症的一项可控因素，过度饮酒不仅会导致癌症，还会影响癌症的治疗效果。
4
话筒给我，总结发言了！
2017年不声不响的刷新了很多肿瘤治疗纪录，真的是不欢呼一下子，都对不起各位肿瘤界研究大咖。请大家多多加油啊，界哥今年的瓜就靠你们了！
毕竟，肿瘤治疗的未来仍然是开放式，永无止境的。已知的圈越大，未知的边缘也在延伸。例如靶向治疗，尽管显示出了良好的疗效，但目前的靶向药物仅局限于20%的参与癌症形成的蛋白，对于重要的蛋白如TP53、APC和RAS、MYC等，尚没有相应的靶向药物。
可以说，靶向治疗未来依然任重道远。不过，一种新的药物形式 stapled peptides 已在研发中，或许有望解决相关问题。
在肿瘤预防方面，或许我们可以抱住精准医学的大腿。
对于携带诸如BRCA等肿瘤遗传易感基因的患者可以制定更为个性化的预防方案，大规模的基因组学研究也有助于我们更准确地预测每个人的肿瘤风险，甚至“癌症疫苗”也在探索之中。
正如报告最后所言：我们需要进一步探索个体差异，以期找到一条顾及所有人的路，可以分叉，但殊途同归。
我们的肿瘤医生也压力山大呀，既要有穿针引线的细腻，也要有大刀阔斧的气魄，老铁们，撸起袖子，加油干吧！
界哥嘚啵嘚
世上本没有瓜，吃的人多了，也就有了瓜~
参考文献
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