CPIC指南：他莫昔芬如何应用？CYP2D6基因说了算
导读
雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的60%～70%，这部分患者采取内分泌辅助治疗，即应用5年他莫昔芬或导致雌激素下调的芳香酶抑制剂（AI），依然是乳腺癌治疗的“金标准”。
他莫昔芬（TAM）是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），已经在乳腺癌中研究和应用了40多年。一系列临床研究证实，5年辅助内分泌治疗能够使乳腺癌复发风险降低1/3～1/2，死亡率降低1/3。
作用机制
他莫昔芬通过与雌激素竞争结合雌激素受体，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。他莫昔芬主要通过其活性代谢产物4-羟他莫昔芬和吲哚昔芬发挥作用，其活性产物抑制细胞增殖的活性是他莫昔芬的100倍以上。CYP2D6活性下降可导致他莫昔芬的疗效下降。美国FDA建议雌激素受体阳性的乳腺癌患者在接受他莫昔芬治疗前进行CYP2D6基因型检测，以确保药物的疗效。
他莫昔芬经CYP3A4/5代谢产生的N-去甲基他莫昔芬是主要的代谢产物，约占他莫昔芬初级代谢产物的90%；经CYP2D6代谢产生的4-羟基他莫昔芬仅占初级代谢产物的10%。N-去甲基他莫昔芬经CYP2D6代谢产生Endoxifen，此途径为他莫昔芬代谢的主要途径。Endoxifen和4-羟基他莫昔芬与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬提高100倍。两者抗雌激素作用相当，是他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的30-100倍。Endoxifen的血浆浓度是4-羟基他莫昔芬的5-10倍，提示在药理方面Endoxifen的作用更重要，因此被认为是他莫昔芬最主要的活性代谢产物。
图1 他莫昔芬药代动力学
细胞色素P450的同工酶CYP2D6是N-甲基他莫昔芬代谢为Endoxifen的关键酶。研究表明CYP2D6基因呈多态性，不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同，产生的活性代谢产物Endoxifen的浓度不同。与高浓度（> 35 nM）的患者相比，低Endoxifen浓度（<14 nM）的患者远处复发或死亡的风险更高。携带CYP2D6弱代谢基因的患者产生的Endoxifen浓度较低，使用他莫昔芬的治疗效果可能不好。初始和随访数据表明，CYP2D6 PMs乳腺癌复发的风险比CYP2D6 NMs高2-3倍。除了CYP2D6基因多态性可能影响他莫昔芬体内的代谢外，帕罗西汀（paroxetine）可竞争性抑制CYP2D6对他莫昔芬的代谢，使乳腺癌患者对他莫昔芬疗效明显降低。
鉴于CYP2D6基因型的多态性及复杂性，国际精准用药指南的权威发布机构——临床药物基因组学实施联盟（CPIC）召开会议为CYP2D6基因型已知的患者和推荐他莫昔芬辅助治疗的患者提供治疗建议。
治疗建议
表1 基于CYP2D6表型的他莫昔芬剂量推荐
小结
目前对乳腺癌患者内分泌治疗的选择及疗效预测主要根据肿瘤的分子病理特征(如ER、PR的状态)，而宿主的因素考虑较少。近年来大部分回顾性研究获得的证据表明，CYP2D6活性障碍的病人，接受他莫昔芬治疗时，其体内Endoxifen血药浓度较低，临床预后不良。
在中国超过一半以上的乳腺癌为绝经前患者，并且以中等代谢者居多，因此患者体内的Endoxifen水平会较低，接受他莫昔芬治疗疗效会降低。因此在乳腺癌病人使用他莫昔芬前，检测分析决定酶活性的CYP2D6基因型及其相应的代谢类型，预测他莫昔芬的疗效，对于我国乳腺癌患者的内分泌治疗非常重要。
参考文献：
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy.
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