肺癌一线化疗出现不良反应？5大类处理对策都在这儿了！
化疗患者被不良反应怼了？不好意思，我这里有一套十全助攻宝典，怼回去啊！
整理丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
界哥今天中午没吃饱，所以想炒个冷饭加加餐~
但是炒饭也不是很好做的，比如界哥以前学校的食堂，虽然开了好几家炒饭窗口，但我还是执着地只爱二餐最右边的那家。窗口阿姨人很好，米饭不会黏黏的或是炒焦，油盐也刚好。选择也多，蛋炒饭、香肠炒饭、牛肉炒饭、扬州炒饭、三鲜炒饭……一个人无聊的时候最想点一盘，就着学校的雪花电视台吃一下午了。
所以，我再说下去，领导就要炒我了~
回来回来，严肃点。其实肺癌治疗也是一大锅有料的饭，咱们键盘君就是各类大厨，一而再再而三地去说（炒），是因为它重要（好吃）。当然，如果界哥能做出二餐最右的炒饭水平，至少俘获了一部分人的胃，让你想充电的时候有地方可去，那界哥今天下班就有理由奖励自己一份炒饭了，哈哈。
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炒饭套餐1：中国肺癌数据
所以我们今天先出第一份炒饭：2017年最新中国肺癌大数据。
2017年，国家癌症中心根据全国肿瘤登记中心收集的全国347个登记处恶性肿瘤登记资料，于Cancer letters上发表了我国2013年恶性肿瘤的发病和死亡情况研究。该项研究共覆盖登记人口226 494 490人，其中城市111 595 772人，农村114 898 718人。
研究显示，无论是城市还是农村，肺癌在恶性肿瘤的发病及死亡率均位于首位！
更让人头疼的是，由于非小细胞肺癌(NSCLC)早期症状隐匿，只有进展到一定程度才会引起不适，所以大多数NSCLC患者就诊时已处于中晚期，失去手术机会；而小细胞肺癌(SCLC)是采取以化疗为主的综合治疗。
因此，化疗仍是肺癌的主要治疗方法。
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炒饭套餐2：hold住化疗不良反应
目前，以铂类为基础的两药方案已成为肺癌化疗的标准一线方案。但化疗药物的不良反应也害苦了我们的患者。
所以我们的第二份炒饭是：肺癌一线化疗药物不良反应及处理策略。
当然，界哥仅凭一人之力可写不出这么丰富的总结，但是就像界哥常说的，他山之石可以攻玉，所以在下只是个勤快的搬运工~
以下，界哥根据2017年NCCN指南和临床中肺癌化疗常用的几类药物，进行了主要不良反应及处理策略的梳理，希望能有益于临床，有任何不足，请拍砖~
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铂类
NCCN指南中关于肺癌化疗推荐用顺铂或卡铂，临床上使用的还有奈达铂和洛铂。
骨髓抑制
铂类药物共同的剂量限制性毒性是骨髓抑制，指南中提到，以铂类为基础的肺癌化疗方案发生发热性中性粒细胞减少症的几率为10%～20%(中等风险)，使用骨髓刺激因子可有效预防和治疗。
使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)时应根据患者身体状况判断是否应该使用G-CSF，符合以下任何一项可考虑应用G-CSF：
既往化疗或放疗中发生过发热性中性粒细胞减少症、持续性中性粒细胞减少症、肿瘤侵犯骨髓、近期手术和/或有开放性伤口、肝功能障碍(胆红素>2.0)、肾功能障碍(肌酐清除率<50)和年龄>65岁正在接受全部的化疗剂量强度。
如不符合上述各项，则在下一化疗周期前判断患者是否有发热性中性粒细胞减少症或剂量限制性中性粒细胞减少事件，若有则使用G-CSF，若无则在进行下一周期化疗前重新评估。
此外，G-CSF的预防使用时间应在化疗用药结束后24～72h。过早应用不但达不到升高中性粒细胞计数的目的，反而损害造血功能。
除骨髓抑制外，顺铂的剂量相关性毒性还包括肾毒性、恶心和呕吐。
肾毒性
为减少顺铂的肾毒性，临床上常采用水化治疗。
但是关于水化疗法，不同的药品厂家给出的方案并不一致。
譬如这是其中一份药品说明书：
大剂量静滴时，在顺铂用前12h静滴等渗葡萄糖液2000mL，顺铂使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000～3500mL，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米，每日尿量2000～3000mL。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。
这是另一份药品说明书：
应慎用诸如呋塞米等利尿剂以增加尿量，因其可增强顺铂的肾毒性及耳毒性。
还有的说明书中要求禁用呋塞米等利尿剂。
另有研究证明，呋塞米可通过增加镁流失而加重顺铂肾毒性，采用补充镁和不使用呋塞米的方法可以达到预防肾损害的效果。
所以，呋塞米还是个很有争议的东西，建议大家慎用。
恶心呕吐
顺铂具有高度催吐风险，呕吐发生率>90%，国内外指南推荐，
- 可选用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂±劳拉西泮 ± H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
- 必要时还可选用甲氧氯普胺、异丙嗪、大麻酚、氟哌啶醇等，但应注意多药联合时药物间的相互作用。
- 止吐的同时，应注意监测电解质的变化，给予相应的对症支持治疗。
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紫杉醇类
紫杉醇类包括紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛。
过敏反应
这类药物除骨髓抑制、神经毒性外，最突出的不良反应便是过敏反应。
紫杉醇可导致严重过敏反应，主要原因是将紫杉醇制备成注射液时，为增加其溶解度添加了聚氧乙烯蓖麻油。
为预防可能发生的过敏反应，常规处理是所有患者在给药前12h及6h均应分别口服地塞米松20mg；
并在给药前30～60min肌注(或口服)苯海拉明50mg，静脉注射西咪替丁300mg(或雷尼替丁50mg)。
此外，静滴本药的最初1h内，应每15min测血压、心率和呼吸1次，注意观察有无过敏反应。
有研究者提出了一个简化的预处理方案：
即对于最初两次按照常规预处理措施使用紫杉醇未发生过敏反应的患者，从第三次开始仅给予地塞米松4.5mg/次、Bid，在紫杉醇用药前一天、用药当天和用药后连续3 d口服。
该处理不仅没有增加过敏反应发生的风险，还降低了因使用大剂量激素和西咪替丁所带来的不良反应。不过目前尚没有推广，但这是一个值得进一步论证的方向。
体液潴留
多西他赛为半合成的紫杉醇类似物，注射液中含有聚山梨酯-80，也可导致过敏反应，另外还可导致体液潴留。
为预防体液潴留和过敏反应，推荐在用药前1日开始口服地塞米松(16mg/d，连用4～5d)。
紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇是两种紫杉醇类的新型制剂，提高了紫杉醇的溶解性，且制剂中由于不添加聚氧乙烯蓖麻油和聚山梨酯-80等有毒溶剂，大大降低了过敏反应的发生率，白蛋白结合型紫杉醇甚至不需要进行抗过敏药预处理。
但两药其他方面的不良反应孰优孰劣，文献研究结论并不一致。
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长春花生物碱类
NCCN指南中推荐的含铂两药联合一线方案中的长春花生物碱类包括长春碱和长春瑞滨。
神经炎症
这类药物骨髓抑制相对较轻，比较突出的是神经毒性，如周围神经炎、麻痹性肠梗阻等，呈剂量依赖性。目前尚没有特别有效的治疗药物。
临床上一般给予B族维生素(B1、 B6、 B12/甲钴胺和叶酸)、谷氨酸、谷胱甘肽、神经营养因子等，用以减轻神经损伤，也可预防性给药。
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拓扑异构酶抑制剂类
拓扑异构酶抑制剂类包括拓扑异构酶Ⅰ抑制药和拓扑异构酶Ⅱ抑制药，指南中推荐的分别是伊立替康和依托泊苷。
早期和晚期腹泻
伊立替康可抑制乙酰胆碱酯酶，导致严重的早期(发生于滴注时或滴注后不久)和晚期(多见于用药后24h)腹泻，还可导致短暂严重的急性胆碱能综合症，多于用药后第1个24h内发生。
用药期间，应避免应用具有通便作用的药物，因可能会加重腹泻。
可用昂丹司琼和苯海拉明预防本药所致的胃肠道反应。
为预防或减轻早期腹泻和胆碱能症状，可在用药前静脉或皮下注射阿托品0.25～1mg。
晚期腹泻可给予洛哌丁胺治疗，在首次出现稀便或肠蠕动较正常频繁时给药：首次给予4mg，以后每2h给予2mg，直至腹泻停止后至少12h；夜间可每4h给予4mg。注意：不应预防性使用洛哌丁胺(即使上一周期已出现过晚期腹泻)。
当出现以下情况时，应住院治疗：
- 腹泻同时伴有发热。
- 严重腹泻。
- 已用大剂量洛哌丁胺治疗，但48h后仍有腹泻。
出院后若再发生腹泻应及时使用止泻药。
使用洛哌丁胺无效的患者可考虑应用长效奥曲肽、阿片酊剂等。依托泊苷可导致严重的骨髓抑制，进而引发感染或出血，是剂量限制性毒性。可参照铂类骨髓抑制的处理措施进行对症处理。
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影响核酸生物合成类
指南中此类药物主要指吉西他滨和培美曲塞。
肾衰竭
吉西他滨可与铂类联合用于鳞癌患者。
不良反应一般不严重，但用药患者中有不明原因的肾衰竭。偶见类似溶血性尿毒症综合征的临床表现。
结合该药随滴注时间延长，分布越广，半衰期也越长，主要在肝、肾、血液和其他组织中快速而完全地代谢，随尿排泄等药动学特点，建议本药单次静脉滴注时间控制在30min，最长不超过60min。
延长滴注时间和增加给药频率可加重不良反应，超过60min时可能出现更严重的不良反应。故滴注时需密切观察。
神经毒性
培美曲塞为多靶点叶酸拮抗药，与铂类联合适用于非鳞癌患者。
常见因叶酸缺乏而导致的神经毒性。
为了减轻毒性，接受培美曲塞治疗的患者,须每日口服低剂量的叶酸制剂或含叶酸的复合维生素。
在首次培美曲塞给药前7d中，至少有5d每日必须口服一次叶酸。
而且在整个治疗过程中以及培美曲塞末次给药后21d应继续口服叶酸。
在培美曲塞首次给药前一周中，患者还必须接受一次维生素B12肌注，以后每3个周期注射一次。
在以后的维生素B12注射时，可以与培美曲塞安排在同一天。临床试验中叶酸剂量范围为350～1000μg，常用400μg；维生素B12剂量为1000μg。
另外为减少皮疹发生率及严重程度，应预防给予地塞米松或同类药物。临床试验中，培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天都应口服给药地塞米松4mg Bid。
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一个装模作样的总结
好啦，基本理完了，拿去不谢。再老生常谈下，肿瘤化疗药物是一把双刃剑，由于选择性低，在杀死肿瘤细胞的同时，也常常损伤人体正常细胞，表现为各种各样的不良反应。
本文也不完美，仅仅梳理了每类药物比较突出的严重不良反应，临床中可能还会遇到各种各样的棘手问题，有兴趣的童鞋可以在底部留言，界哥会从座位上站起来认真的回复，因为站着说话比较不腰疼~
总之，请多多拍砖指教，反正文章发出去了也改不了~
界哥嘚啵嘚
老板，给我来一盘蛋炒饭，要肺癌化疗相关的，不加蛋。
参考文献
[1]肺癌一线化疗药物不良反应及药学监护.药品评价 2017年第14卷第24期
[2] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Non-Small Cell Lung Cancer(Version 5. 2017)
[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Small Cell Lung Cancer(Version 3. 2017)
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