中国临床肿瘤大会2017 该药重新定义晚期非小细胞肺癌治疗新标准
整理：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯
2017年CSCO学术年会在风光旖旎的厦门如期而至。由正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的新型口服多靶点TKI安罗替尼用于晚期NSCLC的III期研究ALTER 0303，成功达到主要终点，开启了晚期NSCLC三线治疗的大门。为了更好的探讨安罗替尼在晚期NSCLC三线治疗的合理应用，并探寻最佳疗效预测因子，使得患者获益最大化，CSCO会议期间，正大天晴药业召开“福可维——重新定义晚期NSCLC治疗新标准”卫星会，特邀廖美琳教授和石远凯教授担任大会主席，并云集国内肺癌领域大咖吴一龙教授、韩宝惠教授、李凯教授及正大天晴研究院的杨玲博士共同畅谈安罗替尼最新研究进展，探讨抗血管生成药物的疗效预测因子。
廖美琳教授和石远凯教授担任大会主席
廖美琳教授石远凯教授教授在开场致辞中分享到，由正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的新型口服多靶点TKI安罗替尼（福可维）在经历了前期多项临床研究的多重验证后，即将在中国上市。福可维的上市将重新定义晚期NSCLC治疗新标准，惠及更多中国患者，是非常值得我们期待的。此外，福可维在其他多个实体瘤中也崭露头角。
从实验室到临床 安罗替尼研发历程
杨玲博士 正大天晴研究院
安罗替尼是一种口服的创新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。率先有正大天晴药业集团股份有限公司自主研发，并申报国家1.1类新药。目前，安罗替尼在晚期NSCLC患者中已经完成了III期临床研究，并取得非常好的研究结果，正在申报新药上市。在其他瘤种的研究，如软组织肉瘤，现在已经基本完成III期临床研究，此外，处于研究状态的癌种还包括甲状腺癌，结直肠癌，食管鳞癌，肝癌，胃癌等。目前，安罗替尼在卵巢癌（2015年）和软组织肉瘤（2017年）中分别获得FDA孤儿药认定。期待安罗替尼尽快获得CFDA批准，惠及更多晚期癌症患者。
安罗替尼——开启晚期NSCLC三线治疗大门
韩宝惠教授 上海交通大学附属胸科医院
近年来肺癌治疗上取得了很大的进展，但耐药问题仍然是重大挑战。对比国内外的肺癌治疗指南，EGFR突变患者的一线和二线治疗，我国与国际是同步的。但驱动基因阴性患者，由于免疫治疗在我国仍处于临床研究阶段，我国与国际上存在较大差距。我国的三线治疗仍处于探索阶段。目前，在肺癌中获批的抗血管生成药物如贝伐珠单抗、Ramucirumab、Nintedanib等，联合化疗可显著提高患者的ORR（约29.75% vs 14.78%）和PFS（约6.68个月 vs 5.38个月），而OS无显著提高。此外，该类药物适用范围多为晚期肺癌1/2线治疗。既往也进行了许多血管靶向TKI的研究，如索拉非尼、舒尼替尼等，但大多以失败告终，我们看到PFS的延长，但OS无显著获益。
值得一提的是，我国自主研发的安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的III期研究（ALTER 0303）成功达到主要终点，并在今年ASCO大会上报道。安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在作用机制上有独特的优势，安罗替尼的作用于上述靶点的IC50值较低，这也意味着其在临床应用时活性较高。安罗替尼用于晚期复发耐药的实体瘤的I期临床研究结果目前已经在《J Hematol Oncol》杂志发表。
安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的I期、II期研究相继获得成功之后，由我和天津市肿瘤医院李凯教授共同作为主要研究者，开展了III期研究（ALTER 0303）。这是一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在评价安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点为OS。
在今年的ASCO年会上，ALTER 0303的研究结果隆重公布，并引发了广泛关注。ALTER 0303研究纳入了437例既往至少接受过两次全身化疗的晚期NSCLC患者，患者随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。结果显示，ALTER 0303达到了主要终点，安罗替尼组的OS显著长于对照组（9.6个月 vs. 6.3个月，p=0.0018），并且在PFS（5.4个月 vs. 1.4个月，p<0.0001）、ORR（9.2% vs. 0.7%，p<0.0001）和DCR等次要终点上也均显著优于对照组（81.0% vs. 37.1%，p<0.0001）。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。ALTER 0303研究证实，安罗替尼作为晚期NSCLC的三线治疗，能够带来PFS和OS双重获益，通过扩大的样本量进一步验证了盐酸安罗替尼的安全性，不良反应和预期一致；安罗替尼有望成为第一个NSCLC三线治疗的标准用药。相关亚组分析提示安罗替尼后续研究方向。
吴一龙教授现场点评
吴一龙教授
吴教授在点评中提到，在认真聆听了上面两位讲者的汇报后，有几点思考和体会：ALTER 0303研究为什么会取得成功？安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的中位PFS为5.4个月，这个数字已经相当于化疗药物二线治疗的疗效，因此ALTER 0303研究赢得非常漂亮。究其原因可能有以下三点：第一，ALTER 0303研究创新的临床设计，安罗替尼和安慰剂比较，这意味着这个研究只能赢，不能输。虽然前面我们已经有了很多的抗血管生成药物，如大分子药物单抗类药物贝伐珠单抗，Ramucirumab；此外，还有小分子的药物，如索拉非尼，但无一例外，都以失败告终。之前的临床试验，通常和其他药物联合，如索拉非尼和化疗联合的MISSION研究。而ALTER 0303研究研究首次以单药取胜。这在临床上有何意义呢？我们知道，单药的毒副作用肯定低于和化疗联合。第二，安罗替尼的治疗多靶点优势，这是优于多靶点抑制剂索拉非尼的。目前，单纯靶点的药物，只能用于驱动基因非常明确的肿瘤，如EGFR突变型患者。但对于抗血管生成的药物，是不一样的，抗血管生成非常复杂。第三，ALTER 0303研究独特的研究设计，安罗替尼用2周，停1周，这样患者的耐受性好。在2015年WCLC，我作为IASLC的理事成员，也强烈推荐安罗替尼的II期研究作为口头汇报。但需要指出的是，晚期NSCLC的治疗进展非常迅速，CFDA在明年有可能会批准免疫治疗药物上市，如果免疫治疗用于晚期NSCLC二线治疗，那么化疗将成为三线标准治疗，因此在三线治疗上进行的临床研究可能不是和安慰剂对比，而是应该和化疗进行头对头比较。但我相信，安罗替尼在和化疗的头对头比较中，非常有可能会胜出。
多管齐下、可缚苍龙？——谈血管靶向治疗耐药的发生、探测与应对
李凯教授 天津医科大学肿瘤医院
会议上，李教授详细介绍了抗血管生成预测因子的研究进展。李教授高屋建瓴的指出，我们需要深入理解抗血管生成药物的作用机制。人体内的抗血管生成因子与促血管生成因子有一种微妙的平衡，采用单一靶点的药物治疗，非常有可能导致部分肿瘤的“干细胞样”转化，侵袭性增强；而从“Avastin + erlotinib（A+T）”研究的巨大成功中，我们了解到抗血管生成联合靶向治疗，可以达到1+1>2的治疗效果。因此，未来抗血管生成的联合治疗策略是研究的重点。关于抗血管生成的预测因子，李凯教授指出，他从不认为抗血管生成治疗没有标记物（biomaker），但当前我们还无法判断抗血管生成治疗的优势人群。在未来的研究中，既要苦求疗前先知，也需要动态观察、因治而变，在临床上不断随着平衡的变化而变化。
在多种恶性肿瘤中，活化循环内皮细胞（aCECs）是抗肿瘤血管生成的潜在生物标志物。多项研究显示aCECs与抗血管生成治疗的PFS和OS相关。ALTER0303试验证明安罗替尼疗效确切，本次分析该研究中aCECs与PFS、OS和肿瘤转移负荷的关系。
动态收集安罗替尼组和安慰剂组治疗前以及治疗期间的血液样本，并用流式细胞仪检测aCECs表达量。共纳入可分析aCECs患者78例（安罗替尼组49例），中位随访时间8.6个月，两组在基线特征上无差异。基线时高水平aCECs与多转移病灶（≥3个）显著相关（c2= 4.905，P=0.027）。aCECs min/基线定义为将检测的最低aCECs计数与基线比值，分为<1 和 ≥1。安罗替尼组aCECs min/基线<1与≥1相比，其中位PFS显著延长（193天vs 124天，HR=0.439， P=0.023，见下图）。而安慰剂组aCECsmin/基线与PFS无关。该研究结论是在安罗替尼治疗初期，aCECs下降或可预测较长的PFS。
安罗替尼治疗晚期食管鳞癌临床研究进度汇报
黄镜教授 中国医学科学院肿瘤医院
既往，在晚期食管癌中也开展了很多靶向治疗的研究。目前，中国晚期食管癌的患者预后较差，一线化疗失败后，无标准二线治疗。安罗替尼用于晚期远处转移性食管鳞癌的研究已经开展，研究入组了具有可测量病灶，既往至少接受过一个含铂方案或含紫杉醇方案失败后。主要终点指标为PFS。期望这一创新型药物，可以惠及更多食管癌的患者。
本次的卫星会，内容丰盛，吸引了来自全国各地的医生参与学习、讨论，探讨安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的临床意义。此外，目前，安罗替尼已经在多个晚期实体瘤中开展了相关临床研究，如软组织肉瘤、食管癌、甲状腺癌、卵巢癌等，研究结果非常喜人。期待安罗替尼尽快上市，惠及更多中国癌症患者。
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