今年的ESMO大会上，肺癌都发生了哪些大事？

9月8日-12日，在西班牙马德里成功举办的世界级肿瘤学大会-欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）中肺癌领域迎来了很多突破，这些突破可能改变现有的标准治疗方法，大大提高患者的生存时间和生活质量。研究给患者的治疗带来哪些可能的改变？

肺癌领域的重磅研究分别是：：FLAURA、PACIFIC、ALEX和ALUR、IFCT-0302、CheckMate-017和CheckMate-057。

（1）PACIFIC：德瓦鲁单抗（Durvalumab）治疗不可切除的III期NSCLC，患者无进展生存期显著延长。

约1/3的NSCLC患者在确诊时已经到了晚期，错失了手术治疗的最佳时机，这类患者目前的标准治疗方案为：以铂类为基础的同步放化疗。但是同步放化疗之后，过了5.6个月，病情就会恶化，而用德瓦鲁单抗对这部分患者进行治疗，患者平均过16.8个月后病情才会恶化，中间的无进展生存期足足延长了11个多月的时间！

▲ Imfinzi (durvalumab)

试验内容

研究纳入了700多例无法手术切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受了标准含铂方案的同步放化疗后，未发生疾病进展。之后按2:1随机接受德瓦鲁单抗（Durvalumab）或者安慰剂治疗，直至疾病进展。主要研究终点为PFS（无进展生存期）和OS（总生存期），次要终点包括PFS率与OS率、客观缓解率 (ORR) 及缓解持续时间等。

疗效

中期分析结果显示：与安慰剂相比，德瓦鲁单抗（Durvalumab）延长无疾病进展生存超过11个月（16.8个月 vs. 5.6个月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65）。

此外，德瓦鲁单抗（Durvalumab）还显著提高了患者的客观缓解率（28.4% vs. 16.0%，RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。

中位疗效持续时间，德瓦鲁单抗（Durvalumab）组尚未达到，而安慰剂组为13.8个月。

总生存期数据还不成熟，需要长期随访后才能获得。

在所有亚组患者（亚组就是所有患者中某个较小类型的患者群体）中，均观察到了德瓦鲁单抗带来的临床获益。

值得注意的是，相比于安慰剂，接受德瓦鲁单抗（Durvalumab）治疗的患者，肿瘤转移的风险（包括脑转移灶）也明显降低。

不良反应

接受德瓦鲁单抗（Durvalumab）治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，最常见的与治疗相关的不良反应（AE）是：咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎（33.9% vs. 24.8%）、乏力（23.8% vs.20.5%）、呼吸困难（22.3% vs. 23.9%）以及腹泻（18.3% vs.18.8%）。

在接受德瓦鲁单抗（Durvalumab）治疗的患者中，29.9%的患者出现了3-4级AE，15.4%的患者因出现AE而中止治疗，而安慰剂组分别为 26.1%与9.8%。

结论

德瓦鲁单抗（Durvalumab）维持治疗无法手术切除的III期NSCLC，患者无进展生存期显著延长。

试验内容

FLAURA是一项III期、双盲、随机的临床试验，旨在评估奥希替尼（泰瑞沙）对比目前的标准治疗（吉非替尼或厄洛替尼）治疗EGFR T790M突变NSCLC患者的安全性和有效性。研究纳入了556名先前没有接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，随机分成了奥希替尼组（279例，80 mg/天，口服）和标准治疗组（277例，吉非替尼250 mg/天，厄洛替尼150 mg /天，口服）。

▲ 泰瑞沙

疗效

与标准治疗组10.2个月的中位无进展生存期相比，奥希替尼组中位无进展生存期达到了史无前例的18.9个月！

奥希替尼组中位缓解持续时间为17.2个月，而标准治疗组只有8.5个月，奥希替尼组是标准治疗组的2倍多！

奥希替尼组中位总治疗时间为16.2个月（0.1-27.4个月），标准治疗组为11.5个月（0-26.2个月）；

奥希替尼组客观缓解率为80%，标准治疗组为76%；

OS数据目前尚未成熟，只有25%的患者达到了OS终点，但是初步观察奥希替尼组患者有总生存期获益（HR=0.63；95%CI：0.45-0.88；P=0.0068）。

具体疗效如下图所示。

另外，亚组分析表明，所有亚组患者获益一致，包括脑转移和无脑转移的患者。

不良反应

奥希替尼安全性与之前临床试验中所观察到的数据一致， ≥3级的不良事件 (AE) 发生率很低。奥希替尼组患者最常见的不良反应是腹泻（58% [≥3级发生率为2%]）与皮肤干燥（32% [≥3级发生率<1%]，而对照组最常见的 AE 是腹泻（57% [≥3级发生率为3%]）与皮炎痤疮（48% [≥3级发生率为5%]）。

结论

奥希替尼治疗进展期EGFR突变NSCLC，不仅疗效优于标准治疗，而且不良反应也低于标准治疗，所以奥希替尼有可能成为一线治疗进展期EGFR突变NSCLC的新标准。

▲ 艾乐替尼（Alectinib，Alecensa）

试验内容

ALEX试验纳入了303例初治ALK阳性的NSCLC患者，随机1:1给予艾乐替尼（600 mg，两天一次）或克唑替尼（250 mg，两天一次）治疗。ALUR试验纳入了107例经治ALK阳性的NSCLC患者，随机2:1给予艾乐替尼（600 mg，两天一次）或标准化疗（CT，培美曲塞500 mg/m2，每3周一次，或多西他赛75 mg/m2，每3周一次），其中CT组的患者疾病进展后也可以进入艾乐替尼组进行治疗。

疗效

这两项研究显示，作为一线疗法，艾乐替尼对接受过放疗的中枢神经系统（CNS）转移患者的客观缓解率达到了36%，而克唑替尼对照组只有28.6%。

对没有接受过放疗的CNS转移患者，客观缓解率达到了74.4%，而克唑替尼对照组只有24.3%。

作为二线疗法，艾乐替尼与标准化疗相比，针对CNS转移患者，客观缓解率达到54.2%，而对照组为0。此外，艾乐替尼对患者的无进展生存期也有显著改善。

不良反应

艾乐替尼的不良反应，与之前的类似。

结论

艾乐替尼一线和二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，能降低中枢神经系统患者疾病进展的风险。

目前，多项指南推荐非小细胞肺癌（NSCLC）根治术后，患者要采用定期门诊复查和胸部CT扫描的形式来预防复发。但是，近日欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2017年会上报道的一项研究（代号：IFCT-0302）表明，肺癌患者术后可能并不需要进行胸部CT扫描。

试验内容

IFCT-0302是一项在法国进行的多中心、随机对照研究，纳入1775例pI-IIIA和T4（同一肺叶多个肺结节） N0-2 期NSCLC患者（第6版TNM分期），对术后的2种不同的随访模式进行了比较。

对照组的随访方案为：只进行临床检查和X线胸片（CXR），而试验组的随访方案为临床检查和CXR，以及胸腹CT扫描和纤维支气管镜检查（腺癌患者可选）。

两组患者术后2年内每 6个月随访一次，3-5年内每1年随访一次。

主要研究终点为总生存期（OS）。

疗效

中位随访8年10个月后，两组的OS并没有明显不同，对照组OS为8.2年，试验组为10.3年。

3年无病生存率差别也不大，分别为63.3%和60.2%。8年OS率差别也不大，分别为51.7%和54.6%。

结论

该结果表明，很多指南中推荐的对肺癌患者术后进行CT扫描可能并没有必要。但是，考虑到胸部CT扫描有更好的生存获益趋势，因此还需要更长的随访来证明。另外，有部分早期肺癌患者在术后2~4年内会出现第二种癌症，而胸部CT扫描有助于发现第二癌症并对患者进行治疗。

▲ 纳武单抗(Opdivo)

试验内容

9月10日，BMS(百时美施贵宝)公布了CheckMate-017和CheckMate-057两项关键III期临床试验的3年总生存期(OS)数据，这两项研究评估了纳武单抗（Opdivo，Nivolumab)对比多西他赛(Docetaxel)，治疗此前接受过治疗的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。

CheckMate-017研究入组了272例鳞状NSCLC患者，CheckMate-057研究入组了582例非鳞状NSCLC患者。纳武单抗（治疗组）治疗剂量为：3mg/kg，每2周给药一次。多西他赛（对照组）剂量为：75 mg/m^2，每3周给药一次。

疗效

在CheckMate-017研究中，接受纳武单抗治疗的鳞状NSCLC患者，PD-L1表达水平<1%的3年后仍然存活的有13%，PD-L1表达水平≥1%的3年后仍然存活的有14%。

不论PD-L1表达如何况(包括PD-L1阳性和PD-L1阴性)，16%的鳞状NSCLC患者在三年后仍然存活，而多西他赛对照组仅为6%。

在CheckMate-057研究中，接受纳武单抗治疗的非鳞状NSCLC患者，PD-L1表达水平<1%的3年后仍然存活的有11%，PD-L1表达水平≥1%的3年后仍然存活的有26%。

不论PD-L1表达的情况(包括PD-L1阳性和PD-L1阴性)，18%的非鳞状NSCLC患者在三年后仍然存活(n=49/292)，其中多西他赛对照组的三年生存率仅为9%。

结论

纳武单抗二线治疗非小细胞肺癌，相比化疗，疗效更好更持久。

今年ESMO大会上的这些研究亮点，给肺癌患者带来了很多惊喜，尤其是奥希替尼可能成为EGFR T790M突变非小细胞肺癌的一线治疗；德瓦鲁单抗治疗晚期肺癌，患者无进展生存期竟延长了将近1年之久；肺癌患者术后的胸部CT扫描可能没有必要，都给患者带来了实实在在的好处，一步一步延长了患者的生命长度，改善患者的生活质量。相信，随着医学的不断发展，不久的将来肺癌也必将从现在的“难治之症”变为像糖尿病一样的“慢性疾病”！

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