PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸：of risk or of benefit？

编译：肿瘤资讯编辑部 来源：肿瘤资讯

ESMO 2017大会第二天的主席研讨会上，III期临床试验PACIFIC结果正式发布，在无法手术切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，在接受标准含铂的同步放化疗 (CRT) 后，未发生疾病进展患者，与目前标准治疗相比，Imfinzi (durvalumab) 维持治疗对比安慰剂，可以显著延长 PFS 达11个月，Durvalumab是第一个对于III期NSCLC患者证明有PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。大会现场，PACIFIC试验Luis Paz-Ares教授汇报了研究结果，Johan Vansteenkiste教授进行了现场点评。

专家点评

来自比利时university hospital KU leuven的Johan Vansteenkiste教授大会现场点评。

Johan Vansteenkiste教授在开场中提到，如果说去年ESMO年会的Keynote-024研究是肺癌免疫治疗的“地震”，那么今年PACIFIC研究可以说是一场“海啸”，这场海啸带来的是“风险还是获益呢？（of risk or of benefit？）”

Johan教授主要从以下几个方面进行点评：

1.PACIFIC研究适用人群？

PACIFIC研究的入组人群：不可手术切除的III期NSCLC，这部分患者的治疗模式从1980的单纯放疗，发展到1990年的放疗联合化疗；2000年后正式确立了同步放化疗的地位。患者的中位OS从10个月延长至18个月。

2. PACIFIC研究的整体设计是否合理？

自2000年确立了2周期EP方案同步化疗60Gy的方案以后，我们开展了很多的研究探索，如RTOG0617和PROCLAIM，但均以失败告终，提高胸部放疗剂量或加用靶向药物均未能给患者带来获益。联合免疫治疗的研究START，也以失败告终。

因此，对于不可手术的III期NSCLC患者，我们亟需新的有效的治疗策略。结合PACIFIC的研究设计和统计假设来看，PACIFIC研究的设计是非常合理的。

3. PACIFIC研究结果：我们看到哪些风险和获益？

获益：我们看到PACIFIC研究达到主要终点，与标准治疗相比，Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月（16.8个月 vs. 5.6个月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65）。Durvalumab组对比安慰剂组，显著提高ORR，两组分别为28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。此外，评估两组至患者死亡或远处转移的时间，Durvalumab组亦显著优于安慰剂组（23.2个月 vs. 14.6个月；HR=0.52；95%CI：0.39-0.69；P<0.0001）。

风险：安全性对比上，接受Durvalumab治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）和肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）；3-4度AE度发生率均较低。

4. PACIFIC研究尚未回答的问题？

A． PFS vs. OS。

既往关于免疫检查点抑制剂的临床研究，除Keynote024研究外，多数研究均未观察到PFS的获益。此外，在III期肺癌中，因为放疗后续的一些并发症对疗效评估的影响，PFS并不能很好的反映患者OS的获益。

B. 在既往所有的飓风研究均为阴性结果的情况下，为什么PACIFIC研究可以取得阳性结果？

一方面，我们看到了免疫检查点抑制剂在IV期患者中取得地震式革新的同时，这些获益同样可以转化到III期的NSCLC患者。另一方面，放疗和免疫检查点抑制剂可能是非常好的联合伴侣：放疗可以通过诱导肿瘤微环境释放一系列的趋化因子，促进肿瘤新抗原的释放，上调PD-1和PD-L1的表达，此外，放疗还显示出远隔效应。

目前，在一些动物模型的研究中显示，免疫检查点抑制剂联合放疗，有协同效应，优于单纯放疗，且在放疗开始后尽早使用免疫检查点抑制剂效果更好。值得期待是，目前正在进行这方面的临床研究探索（ETOP 6-14 NICOLAS研究）。

5. 结论：PACIFIC是一场怎样的海啸？

毫无疑问，PACIFIC研究达到了PFS的研究终点，过去数十年，我们终于迎来了III期NSCLC第一个阳性的研究结果， Durvalumab组对比安慰剂组显著延长患者的PFS达11个月。期待OS的结果！！！

大会现场研究报道

PACIFIC 试验的首席研究者，来自西班牙马德里Hospital Universitario Doce de Octubre医院的 Luis Paz-Ares教授在会议现场汇报研究结果。

Luis Paz-Ares教授现场报道

约1/3的NSCLC患者诊断时为局部晚期（III期），不可手术切除的，一般状态较好的III期NSCLC的标准治疗方案为铂类为基础的化疗同步放疗。患者接受同步放化疗的中位PFS为8-10个约，5年生存率为15%。过去几年，关于局部晚期NSCLC治疗一直没有取得重要进展，亟需新的有效的治疗策略。PACIFIC研究是第一项随机III期临床研究，评估免疫检查点抑制剂用于局部晚期不可手术切除的NSCLC的疗效。Durvalumab是抗PD-1单抗，可以逆转PD-1介导的抑制性信号，增加效应T细胞的功能，恢复肿瘤细胞杀伤作用。

PACIFIC 是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，2:1随机，Durvalumab作为维持治疗用于接受了标准的含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局晚期（III期）非小细胞肺癌者。该试验在 26 个国家/地区的 235 个中心进行，入组 702例患者。研究的主要终点为PFS和OS，次要终点包括 PFS 率与 OS率 、客观缓解率 (ORR) 及缓解持续时间等。

中位随访时间为14.5个月（范围：0.2-29.9），Durvalumab与安慰剂组的患者基线特征均衡。研究达到主要终点，与标准治疗相比，Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月（16.8个月 vs. 5.6个月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65），Durvalumab是第一个在III期NSCLC患者带来PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。

在预设的所有亚组（包括PD-L1表达状态）中，均观察到Durvalumab组PFS的获益。此外，使用Durvalumab的患者与服用安慰剂的患者相比，发生肿瘤转移的风险更低。

Durvalumab组对比安慰剂组，显著提高ORR，两组分别为28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。中位疗效持续时间分别为未达到vs. 13.8个月（HR=0.43；95%CI：0.22-0.84）。

安全性分析：接受Durvalumab治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）、疲劳（23.8% vs.20.5%）、呼吸困难（22.3% vs. 23.9%）以及腹泻（18.3% vs.18.8%）。在服用Durvalumab的患者中，29.9%的患者出现了3-4 级的AE，15.4% 的患者因AE 中止治疗，而对于服用安慰剂的患者发生率分别为 26.1% 与 9.8%。

研究结论：在预设的中期分析中，Durvalumab相比安慰剂显著改善患者的PFS，延长时间>11个月；在所有的亚组分析中，均观察到Durvalumab的获益。相比于安慰剂，接受Durvalumab治疗的患者，新病灶的发生率显著降低，包括脑转移灶。PACIFIC 试验将继续评估另一个首要研究终点总生存 (OS)。

目前，PACIFIC试验的详细数据已同步在《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线刊登。