肺癌“治愈”的可能性？从靶向药物治疗间隔化疗所想
这是一个很标题党的文章，但是我们将通过一篇文献研究来一步步思考这个终极问题——“肺癌治愈的可能性”。坦白地说，我们对肿瘤进行长期控制还是可能的，但是说到治愈，这简直是会被内行人笑话，但是我想每一个癌症患者和家属几乎都思考过这个问题。
今天给大家写这个文章，源自于一篇文献，我在这个文献的一个图片里看到了“Cure”，中文意思也就是治愈，当然也不是说真就是“肺癌可以治愈”了。这个图让我想到了很多。我简单将这个文献的数据和意思给大家解读一下，然后我们一起来思考，从很多临床试验研究中可以想到什么。这可能比单纯数据解读更加重要，同时也是我们致力于去做的事情。
首先概述一下基本知识，肺癌是我国发病率和死亡率排名第一的癌症种类，肺癌中的非小细胞肺腺癌亚型有较高的EGFR基因突变，EGFR基因突变中较为常见的是19外显子缺失（19del）和21外显子缺失突变（L858R），这两种突变是靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼，将会比之前以铂为基础的化学治疗给患者更长的生存时间，但问题是患者往往在一年左右就会耐药，也就是靶向药物无效，如产生了T790M突变。
今天给大家解读的这篇文献思路就是：在患者最开始使用靶向药物且有效的时候，穿插铂类化疗是否就阻止了获得性耐药的产生，延长了患者的生存时间。这个理念其实大家都听说过，不过真正给我自己启发的是下面这张图。
如上图所示，一般癌症患者中有很多癌细胞，比如白色的是对靶向药物敏感的癌细胞，黑色的是对靶向药物耐药的癌细胞。图片最上面一排的用药思路是使用靶向药物如吉非替尼，一直到完全耐药，也就是靶向药物耐药的癌细胞占了绝对主流，然后开始化疗也产生了一定的效果，但是最后癌细胞对化疗也耐药了。此时的癌细胞已经是对靶向药物、化疗都耐药了，表现出病情进展。
上文图片的下一行用药思路是先使用靶向药物如吉非替尼，先把对靶向药物敏感的白细胞杀灭一些。不等到靶向药物耐药，就开始进行化疗，化疗这种治疗措施不会区分那个癌细胞是携带耐药基因，而是以一定比例杀死活跃增殖的癌细胞。由于白色细胞的数目大大减少，增加了黑色细胞暴露在化疗的机会，也就很有可能在这些耐药细胞增殖和作恶前将其消除，当再次启用靶向药物时，患者可能有效的时间就会长，当然这张图还给了一个“Cure”治愈这个理想化的词。
当然也不是完全做了这么个设想，文献也做了研究。这是一项临床II期研究，对于存在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺腺癌患者，第1-56天，每天使用吉非替尼250mg，然后2周的空窗期（不使用任何药物），然后在第71天、第92天，第113天进行化疗，化疗方案为顺铂（80mg/m2）联合多西他赛（60mg/m2），在第134天开始重新使用吉非替尼直至病情进展。这项研究主要评估两年的无进展生存期比例。
如上图所示，34名患者中有33名符合入组条件，其中12名患者的无进展生存期PFS达到了2年。本研究的无进展生存期PFS为1年、2年、3年和5年的比例分别是67%、40.2%、36.9%和22%，中位无进展生存期PFS为19.5个月，而IPASS研究吉非替尼单药治疗的PFS仅为9.5个月，多出了一倍多。这一研究的总生存期OS为1年、2年、3年和5年的比例分别是90.6%、71.9%、64.8%和36.5%，中位总生存期为48个月，IPASS单药吉非替尼治疗的OS为21.6个月，这中间也相差了一倍多。
上图所示为这些临床实验的患者效果，33名患者中，单独易瑞沙药物就有5个人吃到5年还没有耐药，在研究分析时仍在继续使用易瑞沙治疗。33个患者中总生存期超过5年的有10个人，这一数据是非常可观，要知道这是在用一代靶向药物易瑞沙的效果。当然我们不知道如果在患者病情进展后，检测基因突变，分析原因再次间隔化疗，或者在第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）重新这么用，必要时在配合抗血管生成的靶向药物、免疫治疗药物PD-1等，是否真就可以向着七八年、十年，甚至治愈方向上奔了。
关于这篇文献就给大家分析到这里，详细的请参阅参考文献。这篇给我们提出的一些思考如下，也就是我们从这个文献里学到什么？
虽然是II期临床研究，但是数据很明显，如果是在吉非替尼使用不到2个月的时候，开始3个疗程的化疗（顺铂和多西他赛），在第4个月左右的时候，重新启用吉非替尼，患者的无进展生存期和总生存期都明显延长。穿插化疗的这个时间点可能是很重要的，太早和太晚都不好。太早则对靶向药物敏感的癌细胞还大量存在，化疗时对耐药的癌细胞杀伤效果也不是很好。太晚则耐药的癌细胞比例太大，即使是化疗也杀死不完全。是否有更好的时间不知道，不过如果必要时配合一些基因检测等分子诊断的结果，也许就会好一些。
是否易瑞沙这种第一代靶向药物耐药之后，在第三代靶向药物奥希替尼上可以故技重施呢？答案是不知道。因为癌细胞越是往后，基因突变越是复杂，整个癌症病灶的癌细胞群落越多，可能对奥希替尼的耐药基因突变有很多，耐药的癌细胞也很多，所以即便是使用化疗也不一定能有太好的杀灭效果。
靶向治疗中间穿插化疗，是否可以将化疗改为放疗、抗血管生成的靶向药物、免疫治疗呢？逻辑上可以，但是效果可能会是有一定的不确定性，化疗虽然耐受性不好，但是其对癌细胞的杀灭作用是没有选择性的，至少是没有选择哪个特定的基因突变来杀灭，这就是清除“耐药肿瘤君”的原因。
我们之前一直提倡一个理念，把每一种靶向药物的价值用尽，一直到彻底耐药，那么如果这样是否也意味着耐药的癌细胞比例会极大比例增加，后续没有了多少路。也许在稍微有些耐药迹象的时候，去做检测发现耐药原因，及早处理会不会更好？
最后讲述一个故事来简单总结一下本文的逻辑：假如你手里有一把石子（比作本文的化疗），你面前有1000个人，其中一个人是秃子（比作本文的耐药癌细胞），你如果直接将这把石子丢向那1000个人，有多大概率会砸中那个秃子？概率是很低的。但是如果你使用一种办法（也就是本文的靶向药物）预先将950个不是秃子的给分出去了，现在向那50个人抛石子，则就会有很大的概率砸中那个秃子。
参考文献：
Kanda S，et al., Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy. Lung Cancer. 2015 Sep;89(3):287-93.