肺癌“治愈”的可能性?从靶向药物治疗间隔化疗所想

文 / 癌度
2017-09-13 20:13

肺癌“治愈”的可能性?从靶向药物治疗间隔化疗所想

这是一个很标题党的文章,但是我们将通过一篇文献研究来一步步思考这个终极问题——“肺癌治愈的可能性”。坦白地说,我们对肿瘤进行长期控制还是可能的,但是说到治愈,这简直是会被内行人笑话,但是我想每一个癌症患者和家属几乎都思考过这个问题。

今天给大家写这个文章,源自于一篇文献,我在这个文献的一个图片里看到了“Cure”,中文意思也就是治愈,当然也不是说真就是“肺癌可以治愈”了。这个图让我想到了很多。我简单将这个文献的数据和意思给大家解读一下,然后我们一起来思考,从很多临床试验研究中可以想到什么。这可能比单纯数据解读更加重要,同时也是我们致力于去做的事情。

首先概述一下基本知识,肺癌是我国发病率和死亡率排名第一的癌症种类,肺癌中的非小细胞肺腺癌亚型有较高的EGFR基因突变,EGFR基因突变中较为常见的是19外显子缺失(19del)和21外显子缺失突变(L858R),这两种突变是靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼,将会比之前以铂为基础的化学治疗给患者更长的生存时间,但问题是患者往往在一年左右就会耐药,也就是靶向药物无效,如产生了T790M突变。

今天给大家解读的这篇文献思路就是:在患者最开始使用靶向药物且有效的时候,穿插铂类化疗是否就阻止了获得性耐药的产生,延长了患者的生存时间。这个理念其实大家都听说过,不过真正给我自己启发的是下面这张图。

肺癌“治愈”的可能性?从靶向药物治疗间隔化疗所想

如上图所示,一般癌症患者中有很多癌细胞,比如白色的是对靶向药物敏感的癌细胞,黑色的是对靶向药物耐药的癌细胞。图片最上面一排的用药思路是使用靶向药物如吉非替尼,一直到完全耐药,也就是靶向药物耐药的癌细胞占了绝对主流,然后开始化疗也产生了一定的效果,但是最后癌细胞对化疗也耐药了。此时的癌细胞已经是对靶向药物、化疗都耐药了,表现出病情进展。

上文图片的下一行用药思路是先使用靶向药物如吉非替尼,先把对靶向药物敏感的白细胞杀灭一些。不等到靶向药物耐药,就开始进行化疗,化疗这种治疗措施不会区分那个癌细胞是携带耐药基因,而是以一定比例杀死活跃增殖的癌细胞。由于白色细胞的数目大大减少,增加了黑色细胞暴露在化疗的机会,也就很有可能在这些耐药细胞增殖和作恶前将其消除,当再次启用靶向药物时,患者可能有效的时间就会长,当然这张图还给了一个“Cure”治愈这个理想化的词。

当然也不是完全做了这么个设想,文献也做了研究。这是一项临床II期研究,对于存在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺腺癌患者,第1-56天,每天使用吉非替尼250mg,然后2周的空窗期(不使用任何药物),然后在第71天、第92天,第113天进行化疗,化疗方案为顺铂(80mg/m2)联合多西他赛(60mg/m2),在第134天开始重新使用吉非替尼直至病情进展。这项研究主要评估两年的无进展生存期比例。

肺癌“治愈”的可能性?从靶向药物治疗间隔化疗所想

如上图所示,34名患者中有33名符合入组条件,其中12名患者的无进展生存期PFS达到了2年。本研究的无进展生存期PFS为1年、2年、3年和5年的比例分别是67%、40.2%、36.9%和22%,中位无进展生存期PFS为19.5个月,而IPASS研究吉非替尼单药治疗的PFS仅为9.5个月,多出了一倍多。这一研究的总生存期OS为1年、2年、3年和5年的比例分别是90.6%、71.9%、64.8%和36.5%,中位总生存期为48个月,IPASS单药吉非替尼治疗的OS为21.6个月,这中间也相差了一倍多。

肺癌“治愈”的可能性?从靶向药物治疗间隔化疗所想

上图所示为这些临床实验的患者效果,33名患者中,单独易瑞沙药物就有5个人吃到5年还没有耐药,在研究分析时仍在继续使用易瑞沙治疗。33个患者中总生存期超过5年的有10个人,这一数据是非常可观,要知道这是在用一代靶向药物易瑞沙的效果。当然我们不知道如果在患者病情进展后,检测基因突变,分析原因再次间隔化疗,或者在第三代靶向药物奥希替尼(泰瑞沙)重新这么用,必要时在配合抗血管生成的靶向药物、免疫治疗药物PD-1等,是否真就可以向着七八年、十年,甚至治愈方向上奔了。

关于这篇文献就给大家分析到这里,详细的请参阅参考文献。这篇给我们提出的一些思考如下,也就是我们从这个文献里学到什么?

  • 虽然是II期临床研究,但是数据很明显,如果是在吉非替尼使用不到2个月的时候,开始3个疗程的化疗(顺铂和多西他赛),在第4个月左右的时候,重新启用吉非替尼,患者的无进展生存期和总生存期都明显延长。穿插化疗的这个时间点可能是很重要的,太早和太晚都不好。太早则对靶向药物敏感的癌细胞还大量存在,化疗时对耐药的癌细胞杀伤效果也不是很好。太晚则耐药的癌细胞比例太大,即使是化疗也杀死不完全。是否有更好的时间不知道,不过如果必要时配合一些基因检测等分子诊断的结果,也许就会好一些。

  • 是否易瑞沙这种第一代靶向药物耐药之后,在第三代靶向药物奥希替尼上可以故技重施呢?答案是不知道。因为癌细胞越是往后,基因突变越是复杂,整个癌症病灶的癌细胞群落越多,可能对奥希替尼的耐药基因突变有很多,耐药的癌细胞也很多,所以即便是使用化疗也不一定能有太好的杀灭效果。

  • 靶向治疗中间穿插化疗,是否可以将化疗改为放疗、抗血管生成的靶向药物、免疫治疗呢?逻辑上可以,但是效果可能会是有一定的不确定性,化疗虽然耐受性不好,但是其对癌细胞的杀灭作用是没有选择性的,至少是没有选择哪个特定的基因突变来杀灭,这就是清除“耐药肿瘤君”的原因。

  • 我们之前一直提倡一个理念,把每一种靶向药物的价值用尽,一直到彻底耐药,那么如果这样是否也意味着耐药的癌细胞比例会极大比例增加,后续没有了多少路。也许在稍微有些耐药迹象的时候,去做检测发现耐药原因,及早处理会不会更好?

肺癌“治愈”的可能性?从靶向药物治疗间隔化疗所想

最后讲述一个故事来简单总结一下本文的逻辑:假如你手里有一把石子(比作本文的化疗),你面前有1000个人,其中一个人是秃子(比作本文的耐药癌细胞),你如果直接将这把石子丢向那1000个人,有多大概率会砸中那个秃子?概率是很低的。但是如果你使用一种办法(也就是本文的靶向药物)预先将950个不是秃子的给分出去了,现在向那50个人抛石子,则就会有很大的概率砸中那个秃子。

参考文献:

Kanda S,et al., Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy. Lung Cancer. 2015 Sep;89(3):287-93.