寡转移非小细胞肺癌：一个可能从局部治疗获益的IV期患者群体

作者：郑于臻博士 广州医科大学附属肿瘤医院胸外科（微信号：zhengyuzhendyl）来源：微信公众号“郑正有词”

长久以来，肿瘤学术界有一种主流观点，伴发转移的非小细胞肺癌播散广而预后差，是一种全身性系统性的顽疾，只能通过系统性的治疗进行攻克。基于此，长久以来，手术/放疗等局部治疗手段应用范围多限于局限期非小细胞肺癌。但是，最新的研究指出，在IV期非小细胞肺癌患者中，有这么一部分人群，可能可以从积极的局部治疗中获益，他们就是oligometastatic NSCLC（oligo-词根为少的意思，国内多翻译为寡转移非小细胞肺癌）。

长久以来，对于IV期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，化疗是传统治疗手段，但是即便随着药物研究、方案搭配乃至持续化疗等治疗手段的不断进展，其总体疗效仍然十分惨淡，中位生存时间8-11月之间。

近年来，随着研究的深入，有学者指出，对于转移性NSCLC而言，其大部分的复发/进展都局限于既往存在的基础病灶，而非新发病灶。在另一方面，从理论上说，对于少量转移的NSCLC患者，对转移灶开展积极的局部治疗，可以减少肿瘤负荷，另一方面也减少由此引发的进一步肿瘤播散/转移。早在1995年，Hellman及Weichselbaum等学者就提出了寡转移（oligometastasis，直译应该是“有限转移”）的概念，来指代那些虽然出现转移，但是转移负荷较小的患者，而这部分患者，可能在进展快速且预后差的晚期群体中代表着相对惰性的一个存在，可能从积极的局部治疗中获益。基于此，Gomez等学者开展了前瞻性随机对照临床研究，并于近期发表在柳叶刀肿瘤学<Lancet Oncology>上。

这是一项囊括MD Anderson Cancer Center, London Health Sciences Center, 及University of Colorado这3个国际癌症治疗中心的前瞻性随机对照临床研究(2012.11-2016.1)。研究对象为既往接受过一线系统治疗，并在治疗期间病灶无明显进展的≤3个转移病灶的IV期非小细胞肺癌。其中，一线系统治疗指的是：4周期以上的含铂双联化疗，或3个月以上的有使用证据的靶向治疗（EGFR-TKI针对EGFR突变患者，ALK-TKI针对ALK融合患者）。伴发恶性胸水的患者不被纳入研究。

为在此群体中分析局部治疗的意义，在系统治疗后将患者随机纳入局部治疗组与非局部治疗组。其中，局部治疗组采用手术/放疗对所有原发病灶、区域淋巴结及远处转移病灶进行根治性的治疗，而后±维持治疗（培美曲塞、贝伐单抗、厄洛替尼及克里唑替尼）；而在非局部治疗组则仅采用观察或维持治疗（培美曲塞、贝伐单抗、厄洛替尼及克里唑替尼）。

研究因中期分析结果的显著差异而过早结束，最终纳入49名患者:

局部治疗组：n=25

非局部治疗组：n=24

分析指出，积极的局部治疗可以延缓病情进展：

中位无进展生存时间 11.9月 vs 3.9月，p=0.054（下图A）

积极的局部治疗可以延缓出现新病灶时间：

中位无新病灶时间 11.9月 vs 5.7月，p=0.0497（下图B）

关于寡转移NSCLC的治疗争议，是近两年来的治疗争议与研究热点。越来越多的研究指出，在这个群体中，在传统系统治疗基础上开展积极的局部治疗可以大幅度改善预后、延缓病情进展。但大部分研究都是回顾性研究，迄今为止只有一项前瞻性多中心RCT，就是上文提到的II期临床研究。但即便如此，该研究也受到样本量的限制，因此，关于寡转移的治疗，目前仍有诸多问题尚未达到共识。其中比较重要的问题有两点，其一，何种病人可以定义为寡转移，其二，在寡转移的人群中，那些病人适合积极的手术治疗。

其一，何种病人可以定义为寡转移？在这个问题上，寡转移目前的国际习惯性定义是转移病灶≤5个，这主要是因为有研究指出，转移病灶>5个的患者预后要显著差于转移病灶≤5个的患者群体。但是，尚无研究就此进行大样本的分层分析，以确定最佳的分界点。再者，关于转移器官的多少也无明确定义，尽管lancet oncology的文章中明确排除了恶性胸水的患者，但是对其他的人群则无明确的排除纳入标准。因此，还需要进一步的研究证实。

第二，寡转移人群中，哪些人适合接受积极的手术治疗？在这个问题上，相继有研究证实，纵隔淋巴结状态对寡转移的治疗效果有巨大影响。近期发表在胸外科年鉴<Annals of Thoracic Surgery>的研究中，纳入35名接受局部治疗的寡转移NSCLC患者。研究发现，N2阳性的患者5年生存率 0%，而N2阴性的患者5年生存率达到了58% （p=0.028），基于此，相继有学者指出，因为N2患者预后较差，此时不应该开展激进的手术治疗，应该改行放疗。

尽管关于寡转移的惰性生物学行为模式猜想早在二十年前就曾提出，尽管后续也有一系列个案报道及回顾性研究证实，但都绕不开样本量较小且证据级别较低的问题。关于寡转移的小样本前瞻性临床研究（n=49），能够被柳叶刀肿瘤学接受，至少说明了2个问题：1.寡转移局部治疗的有效性得到肿瘤治疗主流专家的肯定；2.寡转移局部治疗仍是一个有争议的命题，因为有争议所以才值得报道。从另一方面来说，寡转移被写入治疗指南的仅仅是单发脑转移及肾上腺转移的人群。基于此，郑医生认为，寡转移之所以证据积累速度较慢离不开两个原因，其一该患者的总体受众比较小，其二该治疗观念仍然与统治肿瘤治疗界多年的传统治疗观念相悖。因此，不出意外的话，在将来的许多年间，治疗指南中关于寡转移的治疗指引并不会有多大改变，而这并不是因为寡转移局部治疗没有效，只是作为一个临床治疗指南，应该以一种最保守的姿态来看待新生事物而已，在证据级别不足的前提下不能进行轻易更改。但是就临床医生而言，在这种争议问题上，应该有自己的判断而不是简单的唯指南是从。既然已经有大量的研究证实局部治疗在寡转移中的治疗效果了，那么在临床工作中也应该在确保医疗安全、医患沟通顺畅的前提下为患者提供此方面的治疗咨询，力促治疗增益最大化。

为了进一步了解寡转移的研究现状，郑医生以寡转移非小细胞肺癌为关键字进一步检索了clinicaltrial.gov，发现了13项正在运行的临床研究（不愧是热点）。希望在不远的将来，随着证据的进一步积累，样本的进一步扩大，能够进一步阐明寡转移的生物学行为，并尽早竖立治疗共识，造福这部分“不幸中万幸”的患者群体。

参考文献

1. Gomez DR, Blumenschein GR, Jr., Lee JJ, etal. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation forpatients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progressionafter first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase2 study. Lancet Oncol 2016;17:1672-82.

2. Barton MK. Local consolidative therapy maybe beneficial in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer. CA Cancer J Clin 2017;67:89-90.

3. Johnson KK, Rosen JE, Salazar MC and BoffaDJ. Outcomes of a Highly Selective Surgical Approach to Oligometastatic LungCancer. Ann Thorac Surg 2016;102:1166-71.

4. Hishida T. Who are appropriate surgicalcandidates among patients with oligometastatic non-small cell lung cancer? J Thorac Dis 2017;9:E149-E51.

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