中轴型脊柱关节炎，TNFi助力实现更高的治疗目标 | 前沿进展

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2019 ACR/SAA指南对中轴型脊柱关节炎（axSpA）的疾病管理，提出治疗目标：尽可能缓解症状、改善功能、维持工作能力、减少疾病并发症和防止骨骼损伤。放射学及MRI的数据表明TNFi能有效抑制放射学进展，提高患者生活质量。

axSpA 是一种炎症性、进展性疾病，病程中的炎症、脂肪性病变和新骨形成可持续进展，导致患者整个病程中出现以背痛为主的症状。axSpA晚期治疗可控制炎症，但新骨形成和脂肪变性控制不理想。故需更早且持续控制炎症。

生物制剂时代，为axSpA的治疗增添了多种强有力的“武器”。研究表明强直性脊柱炎（AS）患者持续长期肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗不会导致新骨形成率增加，TNFi 通过抑制炎症来影响 axSpA 新骨形成[1]。TNFi作为TNF-α因子的阻断剂，可通过以下机制阻断多种炎症的发生和发展：axSpA治疗的基本目标：控制疾病活动度，改善临床症状 多项研究表明戈利木单抗作为TNFi的一种，在改善疾病活动度上发挥了重要的作用。
GO-RAISE研究是第一个评估戈利木单抗治疗活动性AS疗效和安全性的全球性III期研究，研究纳入经改善病情抗风湿药（DMARDs）或非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗后的活动性AS患者，评估戈利木单抗治疗活动性AS患者的疗效、依从性及安全性。结果[4-5]显示：

• 整体研究人群的Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）评分改善在戈利木单抗治疗5年期间持续存在（图1）。
  
• 戈利木单抗持续治疗5年仍可获得较高的ASAS 20 应答率（图2）。

图1 5年治疗期间的BASDAI评分变化

图2 ASAS 20 应答率分析GO-Practice研究是前瞻性观察研究，其主要目的是评估戈利木单抗治疗2年的持久性。研究[6-8]显示：

• 使用戈利木单抗治疗2年，近80%生物制剂初治患者的AS新疾病活动指数（ASDAS）<2.1（图3）。
  
• 无论是否曾用过生物制剂，戈利木单抗都能有效降低AS患者疾病活动度（图4）。
  
• 使用戈利木单抗作为一线、二线或三线生物制剂治疗，AS患者疾病活动指标均获得显著改善（图5）。

图 3 生物制剂初治患者不同ASDAS的比例

图4 BN和BP接受戈利木单抗治疗的基线和2年疾病活动评分

图5 戈利木单抗作为一线、二线或三线生物制剂治疗，均改善AS疾病活动度
TNFi除了控制疾病活动度这个基本目标外，对终极目标——提高生活质量上亦有很大的帮助。炎症和/或骨沉积导致的功能损害，可对患者的健康和生活质量产生深远影响。2019美国风湿病学会（ACR）/美国脊柱炎协会（SAA）指南[9]指出治疗目标：

• 尽可能缓解症状、改善功能、维持工作能力、减少疾病并发症和防止骨骼损伤。

最新研究发现，TNFi可降低/抑制结构损伤、维持骨骼正常功能、改善axSpA患者的生活质量。

2020欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会[10]指出TNFi治疗改善AS患者中轴炎症及结构损伤。一项前瞻性研究纳入16例生物制剂初治的活动性放射学阳性中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）患者（BASDAI>4），在治疗前和治疗后4个月使用MRI评估TNFi对r-axSpA 患者中轴骨骨重建过程的影响。在这项首次对r-axSpA患者进行的全脊柱PET/MRI前瞻性研究中，观察到连续TNFi治疗4个月后，PET标记的病灶数减少，TNFi治疗改善AS 患者中轴炎症及结构损伤（图6）。

图6 治疗前和治疗后4个月TNFi对r-axSpA患者中轴骨骨重建过程的影响

注：BME：骨髓水肿的骶髂关节数；PET：PET using bone-seeking F-Fluoride [18F]F；PET+BME：同时有PET 18F聚集和骨髓水肿的骶髂关节数；PET+FD：同时有PET 18F聚集和脂肪沉积的骶髂关节数；PET+Ero：同时有PET 18F聚集和骨侵蚀的骶髂关节数；PET+Ski：同时有PET 18F聚集和硬化的骶髂关节数；PET+Ank：同时有PET 18F聚集和强直的骶髂关节数。

另一项研究[11]纳入53名接受戈利木单抗治疗的axSpA患者，所有受试者在接受戈利木单抗治疗的第0、4、16和52周接受全身磁共振成像（WB-MRI）检查。根据加拿大脊柱关节炎研究协会MRI骶髂关节关节炎症评分、加拿大-丹麦MRI脊柱炎症评分和MRI周围关节以及附着点炎症评分，进行影像学评估戈利木单抗治疗axSpA患者的应答和缓解率。研究发现：

• 戈利木单抗治疗axSpA患者可以显著降低WB-MRI下炎症。

  
  

• 戈利木单抗治疗第4周、16周、52周分别有30、39和41例（57%、74%和77%）患者达到简易Boolean MRI 应答（在脊柱关节、骶髂关节、外周关节和附着点炎三个方面，至少有一个指标应答≥50%）。

  
  

• 52周时，43例（81%）患者C-反应蛋白达到正常水平，18例（34%）患者获得ASAS部分缓解，20例（38%）患者获得ASDAS无疾病活动；与无应答患者相比，达到BASDAI 50或ASDAS-CII临床应答的axSpA患者，骶髂关节和脊柱关节MRI炎症显著降低，周围关节和附着点MRI炎症降低更为明显。

研究表明戈利木单抗治疗期间，WB-MRI下axSpA患者脊柱、骶髂关节和周围关节以及附着点的炎症显著降低。X线：持续使用TNFi治疗，有效抑制放射学进展；且越早使用，影像学进展的控制效果越好多个研究[12-13]显示：TNFi早期治疗显著降低AS患者影像学进展（图7）。

图7 TNFi使用时间对影像学的影响TNFi通过降低疾病活动度抑制AS患者脊柱放射学进展。一项研究发现[14]约87.5%患者在接受戈利木单抗治疗后放射学进展被有效抑制。该研究纳入瑞士临床质量管理队列的432例AS患者，随访时间长达10年，每2年进行影像学评估。影像学进展定义为2年内改良Stoke强直性脊柱炎脊柱评分（mSASSS）单位增加≥2。观察期内，2年放射学检查间期的进展SDC为1.89 mSASSS单位，低于定义进展的2 mSASSS 单位阈值（图8），这提示TNFi与AS患者脊柱影像学进展减少相关。

图8 AS患者接受戈利木单抗治疗的影像学进展减少

GO-RAISE研究与 CHINA-AS 研究[15-16]显示与安慰剂组相比，接受戈利木单抗治疗的亚洲患者在 24 周时，睡眠障碍减轻比例高出 21.2％，其结果与亚洲以外地区 AS 患者结果 21.8% 相似（图9）。

图9 两组患者睡眠障碍比较
不止如此，GO-UP研究[17]显示，戈利木单抗在真实世界中可显著改善axSpA患者劳动生产力与日常活动。GO-NICE研究[18]显示：戈利木单抗有效改善患者健康评分、功能评分、疲乏评分。聚焦AS关节外表现，全面管理axSpA的治疗2019 EULAR指南及2020中国台湾风湿病学协会指南均建议根据疾病体征和症状、特征和治疗目标进行个体化及多学科治疗。axSpA第一年关节外表现常见，如心血管、肾脏、肺部异常、急性前葡萄膜炎（AAU）、银屑病。
一项研究[19]共纳入93例患者（65%男性，55%未接受过TNFi治疗，27%有AAU病史），在戈利木单抗治疗期间，AAU发生率从11.1例/100患者年降至2.2例/100患者年（率比0.20，95%CI 0.04-0.91）（图10）。

图10 戈利木单抗治疗AAU复发率明显下降
在AS中，戈利木单抗治疗期间AAU发生率和疾病活动度显著下降。因此，戈利木单抗可被认为是需要TNFi的AS患者的良好选择，尤其是在复发性AAU病例中。2020年最新发表的研究[20]发现，英夫利西单抗和戈利木单抗是改善银屑病关节炎有效的生物制剂。4总结axSpA是一种炎症性、进展性疾病，持续高疾病活动度与疾病进展和生活质量降低密切相关，放射学及MRI的数据表明TNFi 能有效抑制放射学进展，早期使用TNFi 以及长期使用TNFi都与放射性学进展降低相关，axSpA 疾病管理的终极目标——提高生活质量，是通过对影像学进展的有效控制获得的。

参考文献：

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[11]Rheumatology 2020;59:3358–3368doi:10.1093/rheumatology/keaa153

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[17]Athanassiou P, et al. EULAR 2020 #SAT0630-HPR

[18]Klaus Krüger, et al. Rheumatol Int. 2019; 39(1): 131–140.

[19]van Bentum RE, et al. J Rheumatol. 2019 Feb;46(2):153-159.

[20]Adeline Ruyssen-Witrand, et al. RMD Open. 2020 Feb;6(1)e001117