2020 ACR速递：生物制剂时代，自身免疫性疾病用药如何选择？

生物制剂的出现，革新了自身免疫性疾病的治疗方法。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是作为临床应用最普遍、最广泛的一类生物制剂，被用于类风湿关节炎（RA）等多种自身免疫性疾病[1]。在生物制剂和生物仿制药飞速发展的今天，RA等自身免疫病的治疗现状如何呢？小编特此整理2020年美国风湿病学会（ACR）年会上带来的最新进展，第二期与您相约！2015年ACR指南推荐的RA初始治疗首选药物为甲氨蝶呤[2]，而60-65岁以上发病的老年起病RA患者常常会使用生物类改善病情抗风湿药物（bDMARDs）治疗。过去对于老年RA患者的初始治疗用药一直知之甚少，美国布朗大学医学院的Dalal等使用2012年至2016年的医疗保险数据（Medicare data）对老年RA患者（> 65岁）的初始药物治疗模式进行了分析[3]。研究发现，在99,491例RA突发事件中，13.9％的患者使用传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）作为初始药物，而0.3％的患者使用bDMARDs作为初始药物。在开始csDMARD治疗的所有患者中，最常见的初始csDMARDs是羟氯喹（41.04％）和甲氨蝶呤（35.72％）。甲氨蝶呤的初始治疗使用率随着年龄的增长而下降（65-69岁年龄组为36.2％，大于85岁年龄组为30.77％）。其中，英夫利西单抗是处方最多的bDMARD之一。

表1 老年RA患者初始DMARD药物

原研药还是仿制药？英夫利西单抗及其生物仿制药真实世界应用揭秘一项研究使用美国风湿病网络（ARN）-Trio Health风湿病注册中心的数据，分析了2016年12月以来美国社区开始或转换为英夫利西单抗及其生物仿制药的患者特征和治疗情况[4]。研究纳入了3156例RA患者，其中1972例（62％）接受英夫利西单抗治疗[775 例（39％）为单药治疗]，1184例（38％）接受生物仿制药的治疗[（306 例（26％）为单药治疗]。在接受生物仿制药治疗的患者中，350例（30％）由于在不同的生物仿制药或英夫利西单抗IFX之间转换被排除， 834例[574（69%）使用infliximab-dyyb治疗，260（31%） 使用 infliximab-abda治疗]被纳入最终分析。结果显示，英夫利西单抗和每个生物仿制药治疗组之间在年龄和性别上均无差异。在治疗过程中，英夫利西单抗的使用要早于生物仿制药。与生物仿制药治疗组相比，英夫利西单抗治疗组在基线时和治疗6个月后的处于缓解/低疾病活动度的比例较高。各组中止治疗的时间相似。表2 英夫利西单抗或生物仿制药治疗6个月后缓解/低疾病活动度结果2、真实世界中英夫利西单抗原研药治疗依从性较高
英夫利西单抗生物仿制药已在美国获批多个适应证。虽然临床试验表明从英夫利西单抗原研药换用其生物仿制药安全有效，但是目前缺乏这些药物治疗依从性的真实世界数据。一项研究使用2014-2018年Truven MarketScan数据评估了真实世界中英夫利西单抗原研药和生物仿制药的治疗依从性[5]。研究根据既往和现用药情况分为四个队列，结果显示，随访≥12个月，仍有43％的既往未使用过英夫利西单抗原研药的生物仿制药新用药者，46％的既往使用过英夫利西单抗原研药的生物仿制药新用药者，52％的既往未使用过生物仿制药的英夫利西单抗原研药新用药者和73％的英夫利西单抗原研药现用药者（既往使用过英夫利西单抗原研药治疗，未使用过生物仿制药治疗）具有良好的依从性（> 80％）。随访≥18个月，以上四个队列这一数据分别为48％、36％、41％和64％。由此可见，在随访的12或18个月内，英夫利西单抗原研药现用药者的依从性最高。表3 12个月和18个月随访的患者治疗依从性幼年特发性关节炎（JIA）是儿童时期常见的结缔组织病，以慢性关节炎为主要特征，并伴有全身多系统受累，最常见的关节外表现为葡萄膜炎。抗核抗体（ANA）是葡萄膜炎形成的一个危险因素，对葡萄膜炎发病有很强的预测作用[6]一项回顾性纵向队列探索了JIA患者葡萄膜炎发作与免疫抑制治疗强度降低的相关性，研究纳入了68例ANA阳性的少关节型JIA患者，其中22例在随访期间出现葡萄膜炎发作，另外46例作为对照。逐渐减少的定义为剂量减少或服药间隔期增加，葡萄膜炎发作和免疫抑制剂逐渐减少的相对风险（RR）由列联表确定。研究结果显示，逐渐减少免疫抑制剂的患者发展为新的葡萄膜炎的RR为2.79（P<0.05），而停药的RR为5.91（P<0.05）。启用生物制剂尤其是TNFi（如英夫利西单抗）后，葡萄膜炎复发风险降低。这项研究表明，对于ANA阳性的少关节型JIA患者，逐渐减少免疫抑制剂治疗会增加葡萄膜炎发作风险[7]。

结语

当前，生物制剂已成为RA等自身免疫性疾病的重要选择，本次ACR大会上不仅披露了对于老年RA初始用药，英夫利西单抗是处方最多的生物制剂之一，而且为生物制剂原研药和仿制药在真实世界中的应用数据也为临床决策提供了参考。此外，对于JIA患者，需要注意逐渐减少免疫抑制剂会增加葡萄膜炎发作风险。欲知后续更多内容，敬请期待下期精彩！

参考文献：

[1] 郭晓强. 肿瘤坏死因子抑制剂开发史:转化医学的成功范式[J]. 自然杂志, 2020, v.42;No.337(02):68-76.

[2] 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.

[3] Deepan Dalal, et al.ACR 2020 Abstract 0815

[4] Simon Helfgott, et al.ACR 2020 Abstract 0812

[5] Huifeng Yun, et al.ACR 2020 Abstract 0819

[6] 储卫红, 彭韶. 幼年特发性关节炎相关性葡萄膜炎及其不良预后危险因素的研究进展[J]. 中华儿科杂志, 2018, 056(010):786-789.

[7] Maria Teran, et al.ACR 2020 Abstract 073