打一针管半年？！辣椒素会是骨关节炎治疗“新宠”吗？

关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。
随着肥胖的流行以及老龄化社会的出现，骨关节炎（OA）已经成为全球流行病。OA不仅会引起关节功能丧失，它的疼痛治疗一直以来都让人头秃。目前在美国，止痛药已是美国最大的未满足医疗需求之一。2017年6月，由于阿片类止痛药的滥用，FDA要求撤市强效阿片类止痛药Opana ER（羟吗啡酮制剂），阿片类药物使用受到限制。然而，非甾体、非成瘾止痛药长期应用的副作用总是让人感到丧气。科学家始终没有停止对治疗OA药物的探索，然而由于OA药物安慰剂效应明显等多因素影响，目前并没有特别满意的特效药。01CNTX-4975是一种高度纯化的合成辣椒素，可在关节内（IA）注射后为中度至重度膝关节炎患者提供长期镇痛。辣椒素是辣椒素受体（TRPV1）的激活剂，CNTX-4975的作用于TRPV1，选择性地使传递信号到大脑的局部疼痛纤维失活，从而减轻疼痛。在此之前，最先进入临床的AMG517也作用于TRVP1，但因升高体温的副作用被终止。早在2018年6月，CNTX-4975在一个叫做TRIUMPH 的OA的Ⅱ期临床试验中显示不凡疗效。研究表明，单次注射1毫克CNTX-4975可显著（P<0.0001）和临床意义上的缓解慢性、中度至重度OA膝关节疼痛，其效果持续了长达24周。事实上，一般情况下OA临床试验的安慰剂效应很高，所以难以做出阳性数据。TRIUMPH试验虽然安慰剂效应也很大，但注射一次1mg的CNTX-4975在12周和24周都比安慰剂组显著降低痛感。

于此，2018年9月7日，高纯度合成反式辣椒素（CNTX‐4975）Ⅲ期临床试验VICTORY-3正式启动。由于CNTX-4975关节内给药与术后短期疼痛相关，可通过预先关节冷却减轻疼痛。VICTORY-3的目的是评估CNTX-4975的不同给药方式，探索关节注射液的冷却和给药程序，以平衡患者的舒适性和易用性，评估药物疗效和副作用。

022020年9月5日，Ⅲ期VICTORY-3临床试验结题。研究显示，高纯度合成反式辣椒素（CNTX‐4975）直接注入关节可有效减轻慢性OA的疼痛。

在为期8周的VICTORY-3研究中，848名中度至重度OA膝关节疼痛患者接受了单侧或双侧CNTX-4975 1mg关节内注射。大约60%的参与者是女性。参与者的平均年龄约为63岁，平均BMI为31.3。大多数患者有双侧骨性关节炎（81.7%），Kellgren-Lawrence 评分多在2-4级（87.4%）。研究者根据OA疼痛/关节置换情况，将受试者分为单侧/双侧关节内注射1 mg 的CNTX-4975注射液，然后按研究部位随机分为5种治疗方案中的1种（如下图）。

研究者R.Stevens博士在美国介入性疼痛医师协会（ASIPP）的会议发言指出，研究中接受治疗的膝关节OA疼痛患者行走时疼痛在3天内减轻，效果可维持8周以上。在给药方式上，用环状包裹物（循环冰水包裹物或冰凝胶包裹物）冷却膝盖，比单纯在膝盖上放冰袋更能降低关节内温度，可使得注射后短暂的疼痛减少了50%，但远期效果没有差别。使用两个针头间隔30分钟注射利多卡因和辣椒素，并不比用一个针头先注射利多卡因、再注射辣椒素更好，我们可以减少扎针次数以增加患者舒适性。本研究的疼痛和满意度评分结果表明，VICTORY-3研究中使用的所有降温和给药方案在临床上都是可以接受的。研究评估了治疗过程中的不良事件（TEAEs），22%的受试者出现TEAEs，严重者<1%；超过2%的受试者出现的TEAEs是注射后疼痛（2.9%）、关节痛（2.2%）和恶心（2.1%），各组之间没有显著差异。03辣椒素是个200年的老药， 用外敷辣椒素止痛已经有很长的历史，但疗效轻微。CNTX‐4975为局部注射剂型，虽然半衰期很短，但一针可以持续止痛6个月，疗效显著。CNTX‐4975作为一种外周药物，阻断疼痛纤维向中枢传递的疼痛信号，所以可避免中枢副作用，阻断疼痛-中枢恶性循环，是提高患者生活质量的重要一环。另外，CNTX-4975是个类似过敏神器肾上腺素笔（EpiPen）的注射器驱动新产品。EpiPen近年来因为价格高昂导致应用受限，所以CNTX-4975如何定价也是个问题。总的来说，对中度至重度OA疼痛的膝关节，关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。杜蕙博士 点评随着人口的老龄化及肥胖的增多，OA已经成为全球患病率最高的风湿病。除了会引起关节功能丧失，OA的疼痛治疗一直以来都让人头痛。目前止痛药已是美国最大的未满足医疗需求之一。非甾体抗炎药、非成瘾止痛药长期应用的副作用令人担忧。本文介绍的CNTX-4975是一种高度纯化的合成辣椒素，可在关节内注射后为中度至重度膝OA患者提供长期镇痛。辣椒素是辣椒素受体（TRPV1）的激活剂，CNTX-4975作用于TRPV1，选择性地使传递信号到大脑的局部疼痛纤维失活，从而减轻疼痛。该药物在Ⅱ期临床试验中显示不凡疗效。Ⅱ期临床研究表明，单次注射1毫克CNTX-4975可显著（P<0.0001）和临床意义上的缓解慢性、中重度OA膝关节疼痛，其效果持续长达24周。2020年9月5日，Ⅲ期临床试验结题。Ⅲ期临床研究显示，高纯度合成反式辣椒素（CNTX‐4975）直接注入关节可有效减轻慢性膝OA的疼痛。研究中接受治疗的膝关节OA疼痛患者行走时疼痛在3天内减轻，效果可维持8周以上，治疗过程中的不良事件（注射后疼痛（2.9%）、关节痛（2.2%）和恶心（2.1%））很少。CNTX‐4975为局部注射剂型，虽然半衰期很短，但一针可以持续止痛6个月，疗效显著。CNTX‐4975作为一种外周药物，阻断疼痛纤维向中枢传递的疼痛信号，所以可避免中枢副作用。阻断疼痛-中枢恶性循环，是提高患者生活质量的重要一环。总之，对中重度OA疼痛的膝关节，关节内注射CNTX-4975可为快速、持久缓解关节痛提供一个有价值的新选择。

杜蕙 医学博士

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科副主任医师中国医师协会风湿免疫科分会骨关节炎学组副组长上海医学会风湿病专科分会青年委员海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专家委员会骨关节炎学组常委，痛风学组委员
上海市女医师协会医学科普专业委员会常委
上海环郊风湿联盟常委
日本圣玛丽安娜医科大学附属关节炎研究中心访问学者亚太地区APLAR青年研究者奖获得者本文作者

参考文献:annrheumdis-2017-eular.5309annrheumdis-2020-eular.2200征 稿

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