从传统药物到靶向时代：类风湿关节炎治疗策略如何变迁
类风湿关节炎（RA）是一种病因不明的慢性、全身性自身免疫性疾病，主要损伤关节滑膜，有着隐匿性高、难确诊、关节受损不可逆和致残率高的特点[1]。RA在我国的发病率为0.42%，总患病人群约500万，是一个不能忽略的庞大群体[2]。 患病前期，患者常常低估了RA的危害性，采用偏方或不规范治疗。有研究显示，病程延长越久，残疾及功能受限发生率就越高，患者承受着身体、心理和经济的多重压力[2]。然而如果能在早期就接受规范化治疗，患者是可以恢复正常生活的。因此，RA的治疗策略尤为重要。经过三十年的发展与进步，RA的治疗指南不断更新，其治疗也越来越规范。下文将详细讲述RA治疗策略的变迁及靶向时代的药物选择。 01.RA传统药物及新型靶向药物简介
一、非甾体类抗炎药物。这类药物主要起消炎止痛作用，近期效果比较好，但是不能防止或减缓关节变形，而且对胃肠道的损害比较严重，久服之后容易产生胃出血和胃溃疡。
二、传统合成缓解病情抗风湿药物（csDMARDs）。如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，此类药物起效比较慢，虽然能够有效地改善病情、减缓和防止关节变形，但不是每个病人对每一种药都会有明显效果。需要针对每位患者的用药情况摸索出他对哪一种药物有效，用多大剂量比较合适，同时这些药物对血液、肝脏系统有一定影响，服药期间须定期检查。
三、激素类药物。如强的松、泼尼松、地塞米松等。这些药物不能防止或减缓关节变形，一般服药五年、十年以后，患者仍然可能出现关节变形甚至瘫痪。而且，长期吃激素类药物，会大大增加患者骨质疏松和骨折的风险，并可能加重糖尿病和高血压等疾病。
尽管csDMARDs具有其重要的作用，却无法完全满足临床治疗的需求。因此，在过去十多年，治疗RA的新靶向药物有了很大的研究进展，RA的治疗开始进入靶向时代。新型靶向药物主要包括以下两种：一、靶向合成缓解病情抗风湿药物（tsDMARDs）。这类药物以细胞内信号分子为靶点，属于小分子药物，包括已上市的JAK抑制剂如托法替布，以及在研的Syk、PDE4抑制剂等[3]。二、生物缓解病情抗风湿药物（bDMARDs）。这类药物以抗肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白介素-6（IL-6）、B细胞及CTLA4等为靶点，有多种生物制剂。02.进入靶代的RA治疗策略：早期强化、达标治疗 经过近30年来指南的不断更新，RA的治疗目标已从最初的单纯缓解关节肿痛转变为缓解病情及阻止关节骨破坏，进而达到患者无关节肿痛、无滑膜炎症、无骨破坏进展的深度缓解，不只是临床缓解，还包括关节结构损伤和功能的缓解。此外，患者生活质量的改善也受到关注。 在治疗策略上，最重要的变化就是提倡早期强化治疗、达标治疗： 在以往使用csDMARDs来缓解症状时，假如已有关节结构的明显破坏并出现关节畸形，由于这类药物作用较慢，对于改善关节功能和阻止结构破坏难于起效。进入靶向时代后，新靶向药物在RA治疗中大放光芒，能够快速缓解症状，从而显现其有效性，并且可以改善物理功能及生活质量，延缓影像学进展。依赖于新靶向药物的问世，RA的治疗策略逐渐转为早期强化、达标治疗。早期强化，是指应迅速实现治疗目标，而不是在遥远的将来实现治疗目标。2015ACR、2016ASAS-EULAR和2019ACR/SSA指南均提出RA应在疾病早期进行药物强化治疗，直至持续缓解[4-6]。充分的证据表明，大多数患者如果在3个月内没有获得显著的改善，或者在6个月内没有达到治疗目标，那么随后将无法达到预期的状态[7]。 达标治疗，就是以病情缓解（包括临床缓解和影像学缓解）作为治疗目标，采取各种积极有效的治疗，在一定时间内将炎症或病情活动度降至较低水平或达到临床缓解。因此，从传统药物时代进入到靶向时代，也为风湿科医生提出了更大挑战。在临床治疗上，医生应为不同疾病阶段和不同临床类型的病人制定个体化治疗方案，早期强化，达标治疗，选用合理有效的新靶向药物，通过有针对性的治疗来达到临床缓解和低疾病活动度的目标。 03.新型靶向药托法替布的巨大优势 如前文所述，随着新型靶向药的上市，RA的治疗进入了靶向时代。新靶向药物可以快速缓解症状，有利于早期强化治疗及达标治疗。本文便以托法替布（JAK 抑制剂）为例，具体介绍新型靶向药的优势。 托法替布于2017年获中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，并被写入2018中国RA指南，与生物制剂一起作为csDMARDs应答不佳的 RA 患者，主要有以下这些优点： 快速强效、持续达标、多重获益。托法替布能够快速且持久地改善RA患者症状和体征，六项三期临床研究证实，托法替布单药或联合治疗对于甲氨蝶呤、csDMARDs、TNF抑制剂等药物治疗无效的RA患者仍有显著疗效[8-13]。 安全性良好、经济实惠。基于大量的疗效和安全性数据，ACR、EULAR 和新版中国指南推荐均托法替布用于 RA治疗。小分子JAK抑制剂属于非生物制剂，不会引发抗药物免疫反应。托法替布已被纳入国家医保药品目录，患者用药更经济实惠。 口服给药、快速起效。托法替布口服给药，吸收迅速，每天只需口服两次，保存携带方便，无需患者去医院注射，可以提高患者的治疗依从性；另外，它服用两周即迅速起效，极大地满足了RA患者的治疗需求，为患者带来更多的临床获益。 04.总结 以往患者常认为RA是“不死的癌症”，很难治疗，致残率高，而传统药物起效慢，伴随较多副作用。在新型靶向药问世后，RA的治疗进入了靶向时代，治疗策略逐渐发生变化，由缓解疼痛转变为提倡早期强化、达标治疗，通过制定个体化方案，在病情早期选用适当药物进行强化治疗，来迅速达到临床缓解和低疾病活动度的目标。RA治疗策略的变迁，也对临床医生提出了更高的要求和挑战，对于如何选择新型靶向药物，临床医生需要进行更多了解和思考。参考文献：
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