全球首次！日本发现软骨细胞会诱发关节炎

此前一直认为与自身免疫性疾病类风湿性关节炎（RA）和炎症性疾病骨关节炎（OA）的发病息息相关的关节组织细胞是滑膜细胞，并就此的研究广泛展开。虽然治疗方法取得了进步，但难治病例依然存在，是一种难以根治的疾病。

日本北海道大学遗传病控制研究所村上正晃教授领导的研究团队着眼于此前没太关注的软骨细胞，提出了软骨细胞通过炎症放大器参与RA和OA发病的假说，并展开研究。炎症放大器是指非免疫细胞中大量产生各种炎症性细胞因子、趋化因子及生长因子等的分子机制。炎症放大器会诱导局部免疫细胞浸润，从而破坏体内组织稳态，引起慢性炎症。村上教授等人的研究团队通过研究确定炎症放大器的相关基因，确认其与自身免疫性疾病等多种慢性炎症性疾病有关，并认为有望将其作为新的治疗靶标。目前村上教授等就该研究已发表了多篇论文。

本次研究发现，在RA和OA的软骨细胞中，炎症放大器被激活。另外，软骨细胞中还确认表达已确定为炎症放大器相关基因之一的TMEM147（Transmembrane protein147）。，同时首次确认该基因可正向调控炎症放大器的主要通路之一NF-κB通路。此外还成功证明，抗TMEM147抗体对关节炎模型可能具有治疗效果。

该结果为RA和OA治疗指出了新的方向，有望成为难顽固性RA和OA的突破口。

研究团队从RA模型小鼠和RA患者，以及OA模型小鼠和OA患者体内采集软骨组织，通过免疫组织染色进行了评估。另外，还利用定量PCR法、RNA干扰法、免疫沉淀法和蛋白质印迹法等研究了软骨细胞中的炎症放大器的存在及TMEM147的功能。同时团队制备了TMEM147抗体，调查了对关节炎模型小鼠的治疗效果。

研究发现，软骨细胞通过同时激活NF-κB通路和STAT3通路来大量表达炎症性细胞因子IL-6及趋化因子，确定存在炎症放大器。此外，研究小组还在RA模型小鼠及RA和OA患者的软骨组织中观察到了炎症放大器的活性化指标——NF-κB和STAT3的激活。另一方面，通过抑制软骨细胞特异性炎症放大器可以抑制RA模型小鼠的关节炎。这表明，软骨细胞的炎症放大器与RA和OA发病有关。

研究团队分析RA模型小鼠及RA患者的样本发现，关节的软骨组织中强烈表达TMEM147。研究显示，在软骨细胞系中，TMEM147的过表达会增强炎症放大器的活性化；相反地，用RNA干扰法抑制TMEM147基因或者添加抗TMEM147抗体则能抑制炎症放大器被激活。另外，通过体内施用TMEM147抗体，也显著抑制了RA模型小鼠的关节炎。研究表明，在村上教授的研究团队2017年报告的NF-κB活性化新通路中，TMEM147发挥了支架蛋白的功能。

关节炎中软骨细胞的炎症放大器及基于TMEM147的控制

论文信息

题目：Chondrocytes play a role in the development of rheumatoid arthritis via TMEM147-mediated NF-κB activation

期刊：《Arthritis & Rheumatology》

DOI：10.1002/art.41182