类风湿关节炎长期维持治疗经典文献解读
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性炎症性疾病，在风湿免疫疾病中最为常见，其典型病理学改变是滑膜炎、滑膜增生、血管翳形成、关节软骨坏死和韧带骨化，患者通常还会伴有长期疼痛、关节损伤、功能损害和功能障碍。RA作为慢性发展性疾病，长期维持治疗是治疗达标、延缓疾病进展的关键，因为持续的疾病缓解或低疾病活动度状态不仅可以减少患者的痛苦，对延缓骨和关节的破坏也非常重要。
长期维持治疗是指RA患者达到治疗目标后，为了稳定病情继续采用有效的药物进行较长时间的最小有效维持量的延续性治疗。在无显著毒副作用的情况下，维持治疗可以有效控制患者病情直至某个设定的时间点，或直至出现某种疾病进展。维持治疗通常采用目标治疗方案中的一种药物，或是与目标治疗方案中的药物无交叉耐药的另一种药物。所用的维持用药，需要副作用小，剂量相对较小。具体的服药持续时间因人而异，考虑到患者个体差异及不同病情，长期维持治疗的方案和时间也不尽相同。总之，每个患者都应有属于自己的个体化治疗方案。
RA患者长期维持治疗的必要性
临床上，RA的疾病进程往往是多变的，有缓解也有恶化，疾病的预后也不一样，但大多数患者需要依靠持续的治疗来控制疾病发作[1]。2015年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南中也明确提出，针对长病程的RA患者，即使患者病情缓解，RA的治疗也不能停止。对于RA患者来说，为什么需要长期的维持治疗？为探究其原因，我们使用“类风湿关节炎”“长期维持治疗”等关键词，在万方、知网、pubmed等数据库搜索与“类风湿关节炎长期维持治疗相关临床研究”，通过对《持续缓解改善了已确诊的类风湿关节炎患者的身体功能，这应该作为一个治疗目标：一项来自瑞典南部的前瞻性观察队列研究（Sustained Remission Improves Physical Function in Patients with Established Rheumatoid Arthritis, and Should Be a Treatment Goal: A Prospective Observational Cohort Study from Southern Sweden）》、《延长强化DMARD治疗RA，缓解率高、复发率低：一项多中心的随机临床试验（High remission and low relapse with prolonged intensive DMARD therapy in rheumatoid arthritis (PRINT): A multicenter randomized clinical trial）》、《停止治疗对类风湿关节炎患者持续临床缓解的影响:依据BeSt研究的探索性分析（Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study）》等相关经典临床试验的解读，进一步阐述长期维持治疗对于RA患者的重要性。
1.长期维持治疗可以改善身体机能
未经正规持续治疗的RA会反复迁延多年，在疾病破坏性发展的过程中引起关节不可逆的变化，最终导致关节畸形及功能丧失。
2016年，一项来自瑞典南部的前瞻性观察队列研究提出，持续缓解应该是RA的一个治疗目标[2]。这为RA患者需要长期维持治疗提供了可靠的数据。此项观察研究的主要学者是瑞典隆德大学临床科学部的Jon Thorkell Einarsson博士及其同事，观察研究对象是登记在South Swedish Arthritis Treatment Group中2416例接收肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的RA患者。将其中满足已确诊的28处关节疾病活动度评估（DAS28）＜2.6或简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3的缓解患者分为两组：SR组（达到持续缓解期至少6个月）与NSR组（非持续缓解状态患者），其中SR组包括382 例(15.8%)DAS28 和186例 (7.7%) SDAI 持续缓解患者， NSR组包括1177例 (48.7%)DAS28非持续缓解患者 。比较2组HAQ发现，SR组的HAQ持续改善与偶尔达到缓解的患者相比具有显著差异。因此，偶尔达到缓解可能是不够的，为了改善身体机能，缓解治疗应该是持续性的[2]。
2.已达到临床缓解的部分患者仍然会发生持续性的关节破坏
2010年国际专家共识和美国风湿病学会／欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）2011类风湿指南对类风湿的疗法和治疗策略的建议，将病症缓解作为临床治疗的主要目标[3]。
近几年来，随着RA治疗学的不断进展，病情缓解虽然已是不难实现的目标。但是，即使是经过治疗，部分RA患者已经达到了临床缓解期标准，但此时关节仍可有持续性滑膜炎并造成关节持续破坏[3]。因此，类风湿患者达到临床缓解期并不意味着良好的预后[3]。
一些研究表明，RA患者在缓解期（DAS28或ACR/EULAR 2011标准）可有残留的滑膜炎，这与疾病活动和进展有关，并可以解释患者缓解期的进行性结构破坏。Spinella等提供了尽管RA有明显缓解，却有关节进行性损伤的证据，表明了临床缓解和预后之间的差异；Van der Heijde的研究也指出缓解期患者仍然有关节进行性损害；Saleem等研究表明满足DAS28的缓解患者超声检查仍然检出84.2％有关节软组织肿胀，能量多普勒超声（PDUS）显示50.9％有加重信号[3]。上述研究均为RA患者需要长期维持治疗提供了强有力的证据。
3.延长强化DMARD治疗时间，可以提高RA的缓解率，并降低复发率
目前，DMARD在临床上仍是类风湿关节炎治疗的核心用药。而类风湿关节炎持续缓解的治疗方案及减量后如何维持达标研究尚少。为确定延长DMARDs治疗是否会为严重类风湿关节炎患者的带来高缓解率和低复发率。2016年，我国学者进行了一项大样本、多中心、前瞻性的随机临床试验[4]，他们从9个治疗中心选取了346例处于活动期的RA患者(DAS28（ESR）> 5.1）。在第1阶段，患者接受DMARD强化治疗，持续36周，直至达到病情缓解（DAS28≤2.6）或较低的疾病活动度（2.6 < DAS28 ≤3.2）；在第2阶段，达到缓解或低疾病活性的患者随机选择两种维持达标治疗方案中的一种：两种传统DMARD联合治疗或一种传统DMARD单药治疗，直至DAS28 (ESR) < 3.2或者DAS28降低至少1.2。研究结果显示，随着DMARD治疗时间延长，维持用药达标（DAS28 (ESR) < 3.2或者DAS28降低至少1.2）的患者从3个月的18.7%，6个月的36.9%，增加到了9个月的54.1%。这证明对于第2阶段内3-6个月治疗不达标的RA患者，延长治疗时间可进一步提高临床缓解率，而且患者的用药安全性良好[4]。另外，经治疗获得完全缓解的关节功能障碍轻的类风湿关节炎患者具有更高的维持缓解率，后期的病情重新活动的比例更少。因此得出结论：接受长期传统DMARD治疗的RA患者，病情可得到持续缓解[4]。
4.RA患者停药后疾病复发风险高、再次治疗达到缓解的困难大
2011年，Klarenbeek, N. B.等人使用来自BeSt研究的5年内508例新发RA患者随机分配到四种动态治疗策略（连续的单药治疗；逐步增加药物的联合治疗；起始联合强的松治疗；起始联合英夫利昔单抗治疗）中进行随访治疗，探索性分析了持续临床缓解的患者停止DMARDs治疗后的病情变化。研究结果显示，在508例RA患者当中，只有115例（23%）患者在5年中达到了停药缓解[5]。而在这115例患者中，有53例（46%）患者由于停药复发（5月间DAS评分≥1.6）而重新开始了DMARD治疗[5]。这与Ten Wolde等人进行的一项随机临床试验的结果相似，Ten Wolde等人曾以285例已经确诊且长期处在低活动期的类风湿性关节炎患者为对象，汇总分析了患者停用DMARDs的数据，得到结果是停药组的疾病重新活动率为38%，而持续使用 DMARD的患者只有22%。
因此我们不难得出结论，RA患者停止DMARD治疗后维持缓解较为困难，并且一旦停止慢作用药物DMARD的维持，疾病重新活动的风险是非常高的。国内还有研究提出，停药后疾病重新活动的RA患者再次治疗达到缓解的困难将会大大增加[6]。
写在最后
RA是我国致残的重要疾病之一，目前RA缓解率不能令人满意，治疗上仍有待进一步规范。通过对以上临床经典试验的解读分析，我们不难发现：长期维持治疗、持续临床缓解仍然是RA治疗的重中之重。
在RA的长期维持治疗策略中，传统合成慢作用抗风湿药（csDMARDs）是核心，因为此类药物可抑制多种炎症因子的释放，从而缓解临床症状、发挥骨保护作用，长期使用可延缓骨破坏及关节畸形的发生。
艾拉莫德作为我国研发的一种新型的慢作用抗风湿病药物，它不仅可以抑制相关炎性因子的表达，降低疾病活动度及炎性实验室指标，抑制破骨细胞活化，还能够直接刺激Osterix表达而促进成骨细胞分化，达到骨保护的作用。为了评价艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的持续疗效，Takahito Suto等人进行了一项为期3年的研究[7]，该研究纳入了69例接受艾拉莫德治疗的患者（男性14例，女性55例，平均年龄64.0岁），并根据治疗方式将这些患者随机分为三组：艾拉莫德组、甲氨蝶呤+艾拉莫德组、生物制剂+艾拉莫德组。研究结果显示，艾拉莫德治疗组的3年用药保留率为40.6%，用药3年后，相比于最开始治疗时，患者的疾病活动度显著降低。因此得到结论：无论是单药治疗还是联合用药，艾拉莫德都具有持续的有效性及安全性[7]。
在安全性保障的基础上，艾拉莫德也具有持续的有效性，因此，在RA患者的长期治疗过程中，除了可以选择经典的慢作用抗风湿药，如甲氨蝶呤、羟氯喹等，之外，新型抗风湿药艾拉莫德也是临床的良好选择。
参考资料：
[1] Kvien TK. Epidemiology and burden of illness of rheumatoid arthritis[J]. Pharmacoeconomics, 2004, 22(1):1-12.
[2] Jon Thorkell Einarsson, et al. Sustained Remission Improves Physical Function in Patients with Established Rheumatoid Arthritis, and Should Be a Treatment Goal: A Prospective Observational Cohort Study from Southern Sweden[J]. The Journal of
Rheumatology, 2016.
[3] 罗阳,冯菲,王惠,马苏美. 超声技术诊断类风湿性关节炎缓解期的应用进展[J]. 中国医学影像技术,2017,05:787-790.
[4] Li R1, Zhao JX, Su Y, He J, Chen LN, Gu F, Zhao C, Deng XR, Zhou W, Hao YJ, Xue Y, Liu HX, Zhao Y, Zou QH, Liu XY, Zhu P, Sun LY, Zhang ZL, Zou HJ, Li XF, Liu Y, Fang YF, Keystone E, McInnes IB, Li ZG. High remission and low relapse with prolonged intensive DMARD therapy in rheumatoid arthritis (PRINT): A multicenter randomized clinical trial[J]. Medicine (Baltimore);2016;95(28):e3968.
[5] Klarenbeek NB, van der Kooij SM, Güler-Yüksel M, et al. Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases 2011;70:315-319.
[6] 李小心,徐亮.类风湿性关节炎缓解后的维持治疗研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学,2014,01:116-120.
[7] Takahito Suto, Yukio Yonemoto, Koichi Okamura, Hideo Sakane, Kimihiko Takeuchi, Yasuyuki Tamura, Tetsuya Kaneko, Keio Ayabe & Hirotaka Chikuda (2018): The three-year efficacy of iguratimod in clinical daily practice in patients with rheumatoid arthritis, Modern Rheumatology, DOI: 10.1080/14397595.2018.1510879