难治性哮喘，可能是这种真菌病！
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患者，男，54岁，因“反复咳嗽、咳痰1年，加重伴喘息1月”于2019-12-19入院。▍现病史：患者自2018年12月起反复出现咳嗽、咳痰，为黄黏痰，无发热，无胸痛、咯血，无胸闷、气急，反复当地医院抗感染治疗，效果不佳。2019年11月再发上述症状，并出现喘息，经当地医院抗感染治疗后，症状无缓解，12月16日当地医院行胸部CT提示慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张并感染，为求进一步诊治，于2019-12-19入住我科。▍既往史及个人史：有高血压病史10余年，血压最高170/90mmHg，口服氨氯地平，血压控制尚可。有吸烟史20余年，约15支/天，已戒烟1年余。家族史无特殊。体格检查：神清，精神尚可，呼吸稍促、双肺呼吸音粗，闻及少许干湿啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未及杂音，腹部平软，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿。外院检查：2019年12月16日外院胸部CT提示慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张并感染；血检验：总IgE＞2500IU/L、嗜酸性粒细胞计数1.79×10 /L，嗜酸性粒细胞比例16.9%。初步诊断：慢性阻塞性肺病伴有急性加重，支气管扩张伴感染。初步治疗：头孢哌酮舒巴坦抗感染，多索茶碱平喘，盐酸氨溴索及乙酰半胱氨酸化痰，补钾，外送真菌相关检查。血常规：白细胞（WBC）8.67×109396×109/L↑，嗜酸性粒细胞百分比（EO%）19.80%↑，嗜碱性粒细胞绝对数（BA）0.09×109/L↑，嗜酸性粒细胞绝对数1.72×109/L↑，单核细胞绝对数0.70×109/L↑；凝血功能：正常。肝肾功能电解质：丙氨酸氨基转移酶（ALT）12.00 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）12.00 U/L↓，碱性磷酸酶（ALP）75.00 U/L，L-γ-谷氨酰基转移酶（r-GT）21.00 U/L，总胆红素（TBIL）13.40 μmol/L，白蛋白（ALb）41.04 g/L，钾（K＋136.00 mmol/L↓，肌酐（Cr）66.64μmol/L，尿酸（UA）280.00μmol/L；免疫指标：免疫球蛋白A 4.04 g/L↑，免疫球蛋白G 16.00 g/L，免疫球蛋白M 0.81 g/L，补体C3 1.20 g/L，补体C4 0.17 g/L，类风湿因子15.70 IU/ml↑，转铁蛋白2.18 g/L，C反应蛋白7.03 mg/L↑；免疫球蛋白IgE 34500 IU/ml↑；肿瘤标志物：癌胚抗原13.12 ng/ml↑，神经元特异烯醇化酶NSE 5.13 ng/ml，鳞状上皮细胞癌相关抗原SCC 1.59 ng/ml↑；特异性抗体检测：外送血曲霉特异性IgG阳性，烟曲酶特异性IgE 2.15kUA/L；肺功能示：阻塞性通气功能障碍；2019-12-26胸部CT平扫示：1、两肺内支气管囊柱状扩张伴多发感染，左下肺支气管内黏液栓形成，请治疗后复查。2、左侧少量胸腔积液、胸膜增厚。
ABPA是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为慢性支气管哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。少见情况下，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称为变应性支气管肺真菌病（ABPM）。研究显示ABPA在哮喘中所占比例为1.0%～3.5%，因此对于难治性哮喘患者应警惕ABPA的可能性。临床表现多种多样，缺乏特异性，主要表现为咳嗽、咳痰、喘息，还可见低热、消瘦、乏力、胸痛等。咳棕褐色黏冻样痰栓为特征表现。诊断ABPA通常需要相应的临床特征、影像学表现和血清学检查结果，包括：1、哮喘病史；2、血清TIgE升高（通常＞1000U/ml）；3、血清曲霉SIgE升高；4、皮肤试验曲霉速发反应阳性；5、血清曲霉sIgG升高和/或沉淀素阳性；6、胸片或胸部CT显示支气管扩张。中心性支气管扩张是ABPA的重要特征，影像上可表现扩张的支气管内充满指套样、牙膏样、树芽样黏液栓。此种支气管扩张在经过有效治疗后部分患者可以恢复。其他有助于诊断的辅助检查还包括：外周血嗜酸性粒细胞增多，胸片或胸部CT提示片状游走性阴影。1、相关疾病：（1）哮喘；（2）其他：支气管扩张、慢阻肺、肺囊性纤维化等。2、必需条件：（1）烟曲霉特异性IgE水平升高或烟曲霉皮试速发反应阳性；（2）血清总IgE水平升高（＞1000U/ml）。3、其他条件：（1）血嗜酸细胞计数＞0.5×109个/L；（2）影像学与ABPA一致的肺部阴影；（3）血清烟曲霉特异性IgG抗体或沉淀素阳性。诊断ABPA必须符合第1项、第2项和第3项的至少2条。根据ABPA有无合并中心性支气管扩张，可以分为ABPA血清阳性型（ABPA-S）和ABPA中心性支气管扩张型（ABPA-CB）。ABPA-S型为疾病的早期阶段，后期可逐渐进展为ABPA-CB型。该患者有咳嗽、脓痰和喘息的临床表现，具备哮喘、支气管扩张的肺部相关疾病史，血清总IgE升高，同时血液嗜酸细胞升高，血清烟曲霉特异性IgG及IgE升高，具备了上述三项的标准，所以ABPA诊断明确。结合后期的治疗效果，更加支持该诊断。
ABPA的治疗包括控制症状，预防急性加重，防止和减轻肺功能受损，药物治疗主要抑制曲霉变态反应，清除气道内曲霉定植，防止支气管及肺组织出现不可逆损害。首先需要避免变态原的接触，比如避免长期住宿在潮湿发霉的地下室、园丁工人避免清理植物根部的淤泥等。其次口服激素是治疗ABPA的基础治疗，激素的治疗需要个体化的治疗，这又涉及到ABPA的临床分期：Ⅰ期（急性期）激素治疗敏感、Ⅱ期（缓解期）、Ⅲ期（复发加重期）激素治疗反应良好、Ⅳ期(激素依赖期）、Ⅴ期(终末期)。往往对于Ⅰ期、Ⅲ期患者，通常使用泼尼松起始量0.5mg/kg，1次/d，2周，继以0.25mg/kg，1次/d，4-6周，然后根据病情逐渐减量，一般每2周减少5-10mg，总疗程6个月以上。对于Ⅳ期患者，可能需要小剂量激素维持治疗。抗真菌治疗可通过减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。对于激素依赖患者、激素治疗后复发患者，建议使用抗真菌治疗，药物可选择伊曲康唑或伏立康唑等。后期的随访中，症状缓解、肺部阴影消失、外周血嗜酸细胞下降、血清TIgE降低并稳定可视为病情缓解，TIgE水平是反映疾病活动的重要指标，治疗目标是是IgE水平下降35%-50%以上。如果IgE水平较基础水平有两倍以上的升高，需要警惕ABPA复发可能。另外重组人源化IgE单克隆抗体-奥马珠单抗治疗可改善患者症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少激素用量，目前主要局限于病情严重或其他药物治疗不满意时，研究报道样本量偏小，需要更多的随机对照临床试验来验证其疗效。
病例简介
▍基本信息患者，男，54岁，因“反复咳嗽、咳痰1年，加重伴喘息1月”于2019-12-19入院。▍现病史：患者自2018年12月起反复出现咳嗽、咳痰，为黄黏痰，无发热，无胸痛、咯血，无胸闷、气急，反复当地医院抗感染治疗，效果不佳。2019年11月再发上述症状，并出现喘息，经当地医院抗感染治疗后，症状无缓解，12月16日当地医院行胸部CT提示慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张并感染，为求进一步诊治，于2019-12-19入住我科。▍既往史及个人史：有高血压病史10余年，血压最高170/90mmHg，口服氨氯地平，血压控制尚可。有吸烟史20余年，约15支/天，已戒烟1年余。家族史无特殊。体格检查：神清，精神尚可，呼吸稍促、双肺呼吸音粗，闻及少许干湿啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未及杂音，腹部平软，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿。外院检查：2019年12月16日外院胸部CT提示慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张并感染；血检验：总IgE＞2500IU/L、嗜酸性粒细胞计数1.79×10 /L，嗜酸性粒细胞比例16.9%。初步诊断：慢性阻塞性肺病伴有急性加重，支气管扩张伴感染。初步治疗：头孢哌酮舒巴坦抗感染，多索茶碱平喘，盐酸氨溴索及乙酰半胱氨酸化痰，补钾，外送真菌相关检查。血常规：白细胞（WBC）8.67×109396×109/L↑，嗜酸性粒细胞百分比（EO%）19.80%↑，嗜碱性粒细胞绝对数（BA）0.09×109/L↑，嗜酸性粒细胞绝对数1.72×109/L↑，单核细胞绝对数0.70×109/L↑；凝血功能：正常。肝肾功能电解质：丙氨酸氨基转移酶（ALT）12.00 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）12.00 U/L↓，碱性磷酸酶（ALP）75.00 U/L，L-γ-谷氨酰基转移酶（r-GT）21.00 U/L，总胆红素（TBIL）13.40 μmol/L，白蛋白（ALb）41.04 g/L，钾（K＋136.00 mmol/L↓，肌酐（Cr）66.64μmol/L，尿酸（UA）280.00μmol/L；免疫指标：免疫球蛋白A 4.04 g/L↑，免疫球蛋白G 16.00 g/L，免疫球蛋白M 0.81 g/L，补体C3 1.20 g/L，补体C4 0.17 g/L，类风湿因子15.70 IU/ml↑，转铁蛋白2.18 g/L，C反应蛋白7.03 mg/L↑；免疫球蛋白IgE 34500 IU/ml↑；肿瘤标志物：癌胚抗原13.12 ng/ml↑，神经元特异烯醇化酶NSE 5.13 ng/ml，鳞状上皮细胞癌相关抗原SCC 1.59 ng/ml↑；特异性抗体检测：外送血曲霉特异性IgG阳性，烟曲酶特异性IgE 2.15kUA/L；肺功能示：阻塞性通气功能障碍；2019-12-26胸部CT平扫示：1、两肺内支气管囊柱状扩张伴多发感染，左下肺支气管内黏液栓形成，请治疗后复查。2、左侧少量胸腔积液、胸膜增厚。
修正诊断：患者血嗜酸性粒细胞及IgE高，外送血曲霉菌特异性IgG阳性，曲霉特异性IgE＞0.35kUA/L，结合患者症状、体征、影像学检查，考虑诊断为变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）。
12月26日加用醋酸泼尼松片30mg/日+伏立康唑口服。经治疗，患者咳嗽、咳痰、喘息较前明显减轻，无发热等症状，查体：双肺可闻及少许湿啰音。患者病情稳定，于2020.01.02出院。随访：后患者多次入住我科：2月内激素（醋酸泼尼松）的用量降至15 mg/日口服，后每2周减5mg。2020年2月12日患者咳嗽明显改善,未诉咳痰。胸部CT示：两肺支气管囊柱状扩张伴散在少许感染，较2019-12-26片比原支气管内粘液栓基本消失。
ABPA是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为慢性支气管哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。少见情况下，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称为变应性支气管肺真菌病（ABPM）。研究显示ABPA在哮喘中所占比例为1.0%～3.5%，因此对于难治性哮喘患者应警惕ABPA的可能性。临床表现多种多样，缺乏特异性，主要表现为咳嗽、咳痰、喘息，还可见低热、消瘦、乏力、胸痛等。咳棕褐色黏冻样痰栓为特征表现。诊断ABPA通常需要相应的临床特征、影像学表现和血清学检查结果，包括：1、哮喘病史；2、血清TIgE升高（通常＞1000U/ml）；3、血清曲霉SIgE升高；4、皮肤试验曲霉速发反应阳性；5、血清曲霉sIgG升高和/或沉淀素阳性；6、胸片或胸部CT显示支气管扩张。中心性支气管扩张是ABPA的重要特征，影像上可表现扩张的支气管内充满指套样、牙膏样、树芽样黏液栓。此种支气管扩张在经过有效治疗后部分患者可以恢复。其他有助于诊断的辅助检查还包括：外周血嗜酸性粒细胞增多，胸片或胸部CT提示片状游走性阴影。1、相关疾病：（1）哮喘；（2）其他：支气管扩张、慢阻肺、肺囊性纤维化等。2、必需条件：（1）烟曲霉特异性IgE水平升高或烟曲霉皮试速发反应阳性；（2）血清总IgE水平升高（＞1000U/ml）。3、其他条件：（1）血嗜酸细胞计数＞0.5×109个/L；（2）影像学与ABPA一致的肺部阴影；（3）血清烟曲霉特异性IgG抗体或沉淀素阳性。诊断ABPA必须符合第1项、第2项和第3项的至少2条。根据ABPA有无合并中心性支气管扩张，可以分为ABPA血清阳性型（ABPA-S）和ABPA中心性支气管扩张型（ABPA-CB）。ABPA-S型为疾病的早期阶段，后期可逐渐进展为ABPA-CB型。该患者有咳嗽、脓痰和喘息的临床表现，具备哮喘、支气管扩张的肺部相关疾病史，血清总IgE升高，同时血液嗜酸细胞升高，血清烟曲霉特异性IgG及IgE升高，具备了上述三项的标准，所以ABPA诊断明确。结合后期的治疗效果，更加支持该诊断。
ABPA的治疗包括控制症状，预防急性加重，防止和减轻肺功能受损，药物治疗主要抑制曲霉变态反应，清除气道内曲霉定植，防止支气管及肺组织出现不可逆损害。首先需要避免变态原的接触，比如避免长期住宿在潮湿发霉的地下室、园丁工人避免清理植物根部的淤泥等。其次口服激素是治疗ABPA的基础治疗，激素的治疗需要个体化的治疗，这又涉及到ABPA的临床分期：Ⅰ期（急性期）激素治疗敏感、Ⅱ期（缓解期）、Ⅲ期（复发加重期）激素治疗反应良好、Ⅳ期(激素依赖期）、Ⅴ期(终末期)。往往对于Ⅰ期、Ⅲ期患者，通常使用泼尼松起始量0.5mg/kg，1次/d，2周，继以0.25mg/kg，1次/d，4-6周，然后根据病情逐渐减量，一般每2周减少5-10mg，总疗程6个月以上。对于Ⅳ期患者，可能需要小剂量激素维持治疗。抗真菌治疗可通过减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。对于激素依赖患者、激素治疗后复发患者，建议使用抗真菌治疗，药物可选择伊曲康唑或伏立康唑等。后期的随访中，症状缓解、肺部阴影消失、外周血嗜酸细胞下降、血清TIgE降低并稳定可视为病情缓解，TIgE水平是反映疾病活动的重要指标，治疗目标是是IgE水平下降35%-50%以上。如果IgE水平较基础水平有两倍以上的升高，需要警惕ABPA复发可能。另外重组人源化IgE单克隆抗体-奥马珠单抗治疗可改善患者症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少激素用量，目前主要局限于病情严重或其他药物治疗不满意时，研究报道样本量偏小，需要更多的随机对照临床试验来验证其疗效。版权申明