不典型哮喘临床诊断及治疗进展――国家儿童医学中心 贾晓周
摘要：哮喘是临床常见疾病，是多种炎症细胞如肥大细胞和嗜酸性粒细胞等以及免疫细胞如 T 淋巴细胞等共同参与的，一种以气道慢性炎症为主要特征的呼吸系统疾病。这种典型的哮喘，因其典型的临床症状和已经比较清楚的发病机制，使得临床诊断和及时恰当的治疗并不困难。而近年来困扰医生的是临床上出现越来越多的不典型哮喘(症状不典型)，其症状的多样性、复杂性都给诊断和治疗带来了一定困难，国家儿童医学中心针对不典型哮喘这个问题查阅大量文献，就其诊断及治疗现状做以下综述，希望能对该疾病的诊治有所帮助。
支气管哮喘常见于临床，为广大呼吸科医生所熟知，大家对其从诊断到治疗的认知均已较为深入，但是这种认知多仅限于典型哮喘，而近年来表现各种各样的非典型哮喘，越来越多的在临床上被诊断了出来，给呼吸科医生提出了新的课题，贾晓周教授就近年来出现的各种关于不典型哮喘的诊治进行探讨，使大家对这个疾病有更进一步的认识。
1、不典型哮喘的分类和流行病学情况
1.1 咳嗽变异性哮喘 (cough variant asthma，CVA)
CVA是一种非典型的哮喘，是一种以慢性咳嗽为唯一表现或主要表现的疾病，是临床上常见的慢性咳嗽的原因，特点就是患者持续的气道高反应。CVA 可能的发病原因有： 支气管上皮受损，易被激惹，小气道痉挛。我国慢性咳嗽的病人中约有三分之一是CVA。CVA在幼儿中更为多见，中年人以女性较常发生，老年人群也有发生，但总体呈随年龄增大而患病率下降的趋势。 CVA临床上主要表现为刺激性干咳，伴有或不伴胸闷、气短、呼吸困难等，没有典型的喘息表现。这种咳嗽持续或者反复发作 ≥4周，诱因一般多是上呼吸道感染、冷空气的吸入或者是剧烈运动，深夜或凌晨症状明显，查体时肺内多无明显喘鸣音。该病的发作有一定的季节性，多发生于春、秋季，缓解期无症状。
1.2 胸闷变异型哮喘(chest tightness variant asthma，CTVA)
CTVA主要以胸闷为主，可发生于任何年龄，胸闷持续或反复发作≥4 周，部分患者可有少许咳嗽，但无典型的喘息表现，无咳嗽、呼吸困难、喘息等，肺部听诊一般无哮鸣音等，胸部 X-ray和(或)胸 CT 检查无明显器质性改变，存在气道高反应性以及可逆性气流受限等典型支气管哮喘特点。对于胸闷患者，在排除心脏、肺部器质性病变的同时，应予肺功能测定，出现胸闷时肺功能呈轻度阻塞性通气改变。第一秒用力呼气容积(FEV1) /用力肺活量(FVC) %
1.3 职业性哮喘(occupational asthma，OA)
OA是指在工作场所因职业性因素引起的、以哮喘为主要临床特征的疾病。近年来，也有学者建议把职业促进性哮喘(患者原有哮喘，新的职业使其加重)涵盖进来。OA发生的常见原因有两种，(1)刺激物的直接刺激导致；(2)因为接触了致病物质，出现了特异性过敏反应导致的结果。美国的职业性哮喘占总哮喘患者的比率约为 15%。
1.4 月经性哮喘
月经性哮喘一般是在月经周期的某一时期出现的哮喘。目前临床上把月经前和月经期哮喘统称为 “月经性哮喘”。月经期哮喘：在月经期间哮喘发作，称为“月经期哮喘”。月经前期哮喘是育龄妇女在月经来潮前 的5～7 d 出现明显的哮喘发作，以月经前 2～3 d 发生率达到高峰，月经来潮后症状逐步减轻。
1.5 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asth-ma-chronic obstructive pulmonary disease overlapsyndrome，ACOS)
ACOS 是2014年起草并修订的。它是以持续性的呼吸道气流受限为特征，并同时具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的双重特征。 ACOS以吸烟者多见，且起病年龄常大于 40 岁；存在持续性进行性加重的活动后呼吸困难，在儿童或青少年时期就已存在相关的症状(除外感染性疾病和非呼吸系统疾病：先天性心脏疾患、声带功能障碍等)，通常有哮喘的家族史或者既往曾被诊断为哮喘，有比较明显的症状可变性；肺功能检查示气流受限不完全可逆，但有明显的可变性。ACOS在COPD中约占20%，在成年人中大约为 2%，较比单独哮喘和单独 COPD患者，ACOS 患者的病情更为严重，预后也更差。
1.6 隐匿性哮喘
钟南山院士发现了这样一个特殊人群，病人无反复发作喘息、气急、气促、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道高反应，其中有14%～58%可发展为有症状的哮喘。
2、诊断及鉴别诊断
2.1 CVA的临床诊断
(1)长期慢性咳嗽，常夜间刺激性咳嗽明显。(2)支气管舒张实验及支气管激发试验阳性，或PEF昼夜的变异率大于10%。(3)支气管扩张治疗有效(沙丁胺醇、氪氚宁栓剂等)。
CVA的鉴别诊断：(1)嗜酸粒细胞性支气管炎；(2)上气道咳嗽综合征；(3)胃食管反流性咳嗽；(4)变应性咳嗽；(5)服用ACEI类降压药物引起咳嗽；(6)支气管内膜结核；(7)急慢性支气管炎。
2.2 CTVA 诊断
(1)病程≥4周，胸闷是唯一或主要的临床表现，不伴有喘息、气急、症状；(2)肺部听诊无哮鸣音；(3)胸部影像学检查无器质性病变；(4)支气管激发和支气管舒张试验均阳性；(5)平喘药物、支气管舒张剂、糖皮质激素等治疗有效；(6)除外非呼吸疾病导致的胸闷。
鉴别诊断：(1)冠心病：该病患者的胸闷特征为：活动或劳累后出现，可自行缓解或休息后可缓解，口服扩冠药物有效，心电图、心脏彩超、冠脉 CTA、冠脉造影可协助诊断；(2)胃食管反流病：患者常常有反酸、胃部烧灼感，伴或不伴反流症状，胃镜检查或食管测压可明确诊断；(3)精神系统疾病如焦虑症，通过自评量表等可协助诊断，且抗焦虑治疗、转移注意力治疗等有效；(4)肺栓塞，患者有咳血、胸痛等表现，有下肢静脉血栓等原发病，强化CT或肺动脉造影可以明确诊断。
2.3 OA的诊断
前提是哮喘诊断必须明确，并且哮喘是发生于所从事职业之后，再去判断哮喘发作与该职业是否有关系：如患者职业是否接触可以导致哮喘发作的材料、气体等致喘物；患者的同事中也有类似哮喘发作的病例；工作环境与哮喘发作有明显的相关性，出现在工作环境中时有发生，下班或离开工作环境后症状缓解；患者在工作环境中还可能存在过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等。对高危病人可以通过特异性IgE 检测及特异性支气管激发试验等，再进一步查找职业性致喘因素。我国目前诊断职业性哮喘的最有价值的诊断方法为特异性支气管激发试验。
OA的鉴别诊断：本病需要与工业性支气管炎、心源性哮喘、大气道阻塞性疾病如肿瘤、异物、声带功能失调、嗜酸粒细胞性支气管炎、过敏性肺泡炎等疾病鉴别。
2.4 月经性哮喘的诊断
凡在月经前后出现规律性哮喘，除外其他各种原因引起喘息后即可确定诊断。 月经期哮喘发病机制尚不清楚，可能与性激素、前列腺素及β2肾上腺受体功能以情绪因素等有关。月经期哮喘病人的血清雌激素升高，孕激素降低可增强气道的高反应性，这可能是月经期哮喘发病的主要原因之一。
2.5 ACOS的诊断
目前，ACOS尚无统一的诊断标准。首先为COPD 病人，肺功能提示气流受限明显的可逆性 、可变性(吸入支气管舒张剂后 FEV 1 改善率>12%并绝对值升高>200 ml)、一氧化氮测定值增高明显、既往有哮喘病史及诱导痰嗜酸粒细胞增高，则考虑 ACOS；如果哮喘病人经 半年的规范治疗后，肺功能提示仍存在持续性气流受限，再结合临床病史，如吸烟、毒物等暴露史，辅助检查，如高分辨率CT示肺气肿，肺功能弥散功能下降，则亦考虑 ACOS 的诊断。
2.6 隐匿性哮喘的诊断
隐匿性哮喘起病隐匿，但大多数患者是过敏体质，家族性过敏体质或过敏性哮喘、鼻炎等病史，皮肤划痕症阳性，血中IgE增高，气道高反应测定增高可明确诊断。
3、治疗
3.1 CVA 的治疗
吸入激素及β2受体激动剂或者直肠给予氪氚宁栓剂（儿童新型多功能直肠栓）有效，治疗疗程一般在3周以上。对于反复发作的患者，需要给予长期的治疗。白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特等)有益，以上的治疗效果不佳或者有明显的气道炎症时，可短期口服中小剂量的糖皮质激素进行治疗。部分CVA患者会转变为典型哮喘，糖皮质激素的吸入治疗可以有效抑制气道的炎症反应，阻止气道的重塑，长期吸入性激素有助于预防典型哮喘的发生。多项研究均提示 ICS 和LABA具有协同作用。还有一些其他药物如磷酸二酯酶-4抑制剂、氨茶碱、抗组胺药及其他抗过敏药，IgE抗体、细胞黏附分子抑制剂、卡介苗和微卡等药物的出现对哮喘的治疗起到了较好疗效。
3.2 CTVA的治疗
(1)吸入糖皮质激素，首选吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂复合制剂(布地奈德福莫特罗、沙美特罗氟替卡松等)；(2)当患者的FEV1
3.3 OA的治疗
OA的治疗是迅速有效控制患者喘息、气促、呼吸困难等症状，缓解患者气道高反应性，恢复患者正常的气道反应性，防止气道出现不可逆的变化。患者一旦确诊为OA，就应该立即脱离该职业环境。避免与致敏原接触是OA治疗中最重要的环节，因为致敏原是导致该病发病和持续加重的唯一原因，研究发现即使在正规的哮喘治疗期间，如果仍然反复接触致喘物质，仍会加剧气道慢性炎症，而使治疗失败，使气道结构发生改变及肺功能持续性恶化。和其他类型哮喘一样，激素治疗有效，吸入激素可以防治气道炎症，使气道高反应降低，可使用6个月，气道炎症消除的早，发生气道不可逆改变的可能性就愈小。有时可以激素和支气管舒张剂联合使用，可以取得更好的治疗效果。因OA起病隐匿，临床上很易被误诊，常被误诊为慢性支气管炎或者慢性阻塞性肺疾病。因此提高对该疾病的认知，对哮喘患者详细询问职业史、接触特殊物质、材料史十分重要。OA的预后：对于肺功能正常的患者，及时脱离原工作环境可完全康复。而笔者临床实际接触到的情况是，影响OA患者预后因素很多，如接触致喘物质的时间，接触致喘物质的剂量，接触时患者的年龄、体质好坏程度，就诊时患者肺功能损害程度和气道反应性高低等。很多患者就诊时已出现不同程度的肺功能损害，已有不可逆性气道阻塞，或已经形成慢性阻塞性肺疾病或其他并发症，这些患者预后不良。
3.4 月经性哮喘的治疗
月经期哮喘发作的妇女可在来潮前给予黄体酮，防止黄体酮突然下降，达到防治目的。对于月经前发作的哮喘，可在周期性哮喘发作前给口服预防药物进行预防，如孟鲁司特 10 mg qn，酮替芬 1 mgbid[19]。
3.5 ACOS的治疗
建议联合使用吸入激素(如布地奈德、氟替卡松等)和长效β2受体激动剂及(或)长效抗胆碱药物（氪氚宁栓剂等)。还建议抗中性粒细胞的治疗，包括大环内酯类抗生素，也可专门采用阻断在哮喘慢阻肺重叠综合征中由于机体防止严重不可逆性的结构改变而产生的炎症瀑布流，(抗IL-5等)同时，ACOS 治疗还应该包括疫苗接种(流感疫苗、肺炎疫苗等)、戒烟、肺康复和合并症的治疗。
3.6 隐匿性哮喘的治疗
与典型哮喘治疗一致，吸入激素及氪氚宁栓剂、白三烯受体拮抗剂等。
4、预后
哮喘的预后一般因人而异与治疗时机、合理治疗、彻底治疗及有无合并症等的关系甚大，预后也不尽相同，若长期反复发作可进展为典型哮喘，若并发COPD、肺源性心脏病者，则预后不良。
综上所述，哮喘是临床上较为常见的呼吸系统疾病，典型哮喘诊断较易，不典型哮喘不易诊断，非常容易漏诊或误诊，延误病情使患者出现不可逆的气道阻塞。一经诊断即给予一定规律治疗，避免进展为典型哮喘甚至合并COPD、肺心病等，导致预后不良，应该引起我们足够重视。