减少、避免不必要的抗生素治疗是预防哮喘的一个重要手段
哮喘是儿童中常见的慢性病之一，相较于上个世纪，哮喘的发病率大大升高，但近20年来，美国、英国、加拿大部分地区的哮喘发病率趋于平稳并有所降低，除空气污染等环境问题的改善之外，还有可能与抗生素的规范、谨慎使用有关。
观察性和试验性研究显示，哮喘的发生发展可能与早期肠道微生物群失调有关，而抗生素的使用会导致微生物群失调，是哮喘的危险因素之一。本次研究旨在确定减少抗生素的使用能否降低儿童哮喘的发病率，并研究其可能的影响机制。
研究设计
本研究是基于人群的前瞻性队列研究。
在人群层面，研究先收集了加拿大不列颠哥伦比亚省关于开具抗生素处方数和哮喘发病率的数据，以评估早期抗生素的使用(1岁以下)和哮喘发病率(1~4岁)的关系。
在个体层面，研究收集了CHILD的2644名儿童早期接受全身用抗生素(小于1岁)与哮喘诊断(5岁)的相关检查的数据，将研究人群按未使用过抗生素、使用过1次、2次、3次及以上抗生素共4组，使用Logistic回归评估了抗生素的使用与哮喘发生率的关系。
此外还收集了其中的917名儿童粪便样本的16S rRNA基因检测数据，用α多样性指数作为评价微生物群多样性的标准。使用Logistic回归及线性混合模型比较了肠道微生物群的多样性与抗生素的使用、哮喘发病率之间的关系。
研究结果
在人群层面，不列颠哥伦比亚省2000-2014年间，1-4岁儿童哮喘的发病率从27.3/千人降低至20.2/千人，相对下降了26.0%，抗生素使用次数从1253.8次/千人降低至489.1次/千人，发病率的降低与抗生素使用量的减少有关(spearman相关系数 r=0.81；P＜0.0001)。抗生素用量每增加10%，哮喘发病率就增加24%(aIRR=1.24,95% CI1.20~1.28，P＜0.0001)。
图1 2000-2014年抗生素处方量与哮喘发病率
在个体层面，CHILD中的2644名研究人群，有164人(6.2%)被诊断为哮喘，462人(17.5%)在0~1岁期间接受过全身用抗生素，使用抗生素与哮喘的发生之间有显著关联，aOR值为2.54(95%CI 1.70~3.78)，P＜0.0001。由于呼吸道感染既是使用抗生素的原因，又是哮喘的危险因素，在排除了因呼吸道感染而使用抗生素的研究人群后，aOR值为2.15(95%CI 1.37~3.39)，P=0.0009。
将其按使用抗生素次数的亚组分析后结果显示，1岁内未使用抗生素的人群中仅有5.2%(114/2182)在5岁内发生哮喘，而使用1次的有8.1%(23/284)，使用2次的有10.2%(5/49)，使用3次及以上的有17.6%(6/34)，随着抗生素使用次数的增多，哮喘的发病率也逐渐增高，aOR=1.44(95%CI 1.16~1.79)，P=0.0008。
图2 抗生素使用次数亚组分析
为剖析婴儿期使用抗生素会提高哮喘发病率的机制，在对917名儿童粪便样本的16S rRNA基因检测数据进行分析后显示，患哮喘的儿童在1岁时的肠道微生物群的多样性明显低于没有哮喘的儿童，P=0.013。在控制了混杂因素后发现，随着Chao1指数的增加，发病率也随之降低，aOR值为0.68(95%CI 0.46~0.99)，P=0.046。
图3 1岁时肠道微生物群的多样性与哮喘的关系
同时还发现了随着抗生素使用次数的增多，肠道微生物群的多样性也随之降低，P=0.0003。
图4 1岁时肠道微生物群的多样性与抗生素使用次数的关系
(左侧为PD指数，右侧为Chao1指数)
研究结论
人群研究显示，在2000年到2014年间，婴儿哮喘的发病率降低了26%，可能抗生素的使用减少有关。
个体研究发现，婴儿在出生1年内使用抗生素会增加约1倍的哮喘风险，其原因可能为使用抗生素会降低肠道微生物群的生态多样性。其中有两种微生物的减少可能与哮喘的发生有关，这两种微生物可通过产生短链脂肪酸来介导免疫调节。
名为布氏瘤胃球菌(R bromii)的是一种关键的微生物，由于人体中的酶无法消化分解抗性淀粉，需要布氏瘤胃球菌协助分解并传递给其他可以产生单链脂肪酸的肠道细菌，如普拉氏梭杆菌，普拉氏梭杆菌可产生丁酸并抑制炎症，此外，单链脂肪酸（如丁酸）还可抑制产气荚膜梭菌孢子的形成。而在哮喘患者的粪便中较少或发现不到这两种细菌，进一步证实了早期肠道微生物群多样性的降低是哮喘发生发展的危险因素。
这些结果强调了细菌参与免疫调节的重要性，因此，除改善空气污染等外部环境方向外，维持人体中微生物群的多样性是减少哮喘发病率的另一个重要方向，减少、避免不必要的抗生素治疗是预防哮喘的一个重要手段！
参考文献：
Patrick DM, et al. Lancet Respir Med. 2020 Nov;8(11):1094-1105.