年轻小伙无明确肿瘤证据，哪些依据会想到这种血管炎的可能性？
这是一个25岁的男性患者，主诉「咳嗽1月，发热10天，气短7天」。1个月前，患者无明显诱因出现咳嗽，咳少量白痰，外院胸部CT提示「肺炎」，静滴左氧氟沙星2日，咳嗽稍减轻，但停药后又出现反复。10天前，患者出现发热，体温为38℃左右，7天前则出现气短并进行性加重，外院查胸部CT提示「双肺支气管扩张伴感染，左侧胸腔积液」，血气分析提示I型呼吸衰竭，经静滴头孢哌酮钠舒巴坦钠及胸腔穿刺引流胸水等治疗，症状无改善。2天前，患者于外院输液时气短加重，急入我院，查胸部CT示「双肺小叶间隔增厚，双肺斑片渗出影，心包、双侧胸腔及叶间裂积液」，行左侧胸腔闭式引流术，胸水生化、常规检查为渗出液，为求进一步诊治入我科。
患者既往史：
支气管哮喘5年；个人史：偶有吸烟、饮酒。未婚未育，家族史无特殊。对其体格检查的情况为：T 38.8℃，P 135次/分，R 28次/分，BP 132/80mmHg。神志清，精神紧张，车入病房。全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇发绀。颈软，无抵抗。左侧胸腔引流管置管状态，左下肺叩诊呈浊音，左下肺呼吸音低，双肺可闻及广泛哮鸣音。心浊音界略扩大，心率135次/分，律齐，心音遥远，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹部/脊柱及神经系统查体未见明显异常。
辅助检查情况：
胸部CT（2019-02-23 本院）：双肺小叶间隔厚；双肺纹理增重，双侧支气管管壁增厚，双肺散在斑片渗出影，沿支气管血管束分布；双侧胸腔积液，心包积液。
患者的血气分析（2019-02-25 本院）情况为：pH 7.468、PaCO2 34.4mmHg、PaO2 47.3mmHg、Ⅰ型呼吸衰竭。初步诊断为双肺病变性质待定。
这个患者是感染吗？是结缔组织病吗？是肺水肿吗？这是当时首先思考的问题。支气管哮喘急性发作，多浆膜腔积液（双侧胸腔积液、心包积液）原因待查，是结核？心功能不全？结缔组织病？恶性肿瘤？
考虑患者为I型呼吸衰竭，给予的治疗为：入院后给予吸氧、抗感染、化痰、平喘、利尿等治疗，同时抽吸心包积液及胸腔积液。
以下为该患者的常规化验情况以及各项指标情况：
常规化验：
> 血常规：WBC 12.4×10^9/L，EOS% 53.71%， EOS 6.66×10^9/L
> 粪常规：隐血阳性
> 凝血六项：D-二聚体5200ug/L FDP 17.9mg/L
> 心肌酶：LDH 325U/L
> BNP：109pg/ml
> 肌钙蛋白I：0.48ng/ml
> 尿常规、肝肾功、电解质、肝炎系列+HIV+TP无异常
炎性指标：
> 血沉：50 mm/h
> HsCRP：160mg/L
> 细胞因子系列：hIL-2R 2967U/ml，IL-6 55.7pg/ml，IL-8 120pg/ml
感染性指标：
> 内毒素、PCT正常
> 非典型病原体：支原体抗体IgM、衣原体抗体IgM、嗜肺军团菌抗体IgM均阴性
> 真菌：G试验及GM试验阴性
> 病毒：腺病毒抗体IgM、呼吸道合胞病毒抗体IgM、甲型流感病毒抗体IgM、乙型流感病毒抗体IgM、副流感病毒抗体IgM均阴性
> 结核：TB抗体、TB-DNA、T-spot、PPD试验均阴性；胸腔及心包积液结核杆菌及利福平耐药快检、TB抗体、TB-DNA均阴性
> 培养：多次血培养、胸腔积液细菌培养及心包积液细菌培养均为阴性
自身免疫性疾病指标：
> 自身抗体、ANCA阴性
> 风湿系列：RF 28.5IU/L
> 体液免疫：IgE 4050IU/L
肿瘤相关指标：
> 肿瘤标志物：NSE 23.52ng/ml，CA125 205.9U/ml
> 多次胸腔及心包积液脱落细胞学检查、蜡块及DNA倍体异常细胞均未找见肿瘤依据
其他：
> 甲功系列：TSH 7.9 uIU/ml，T3 1.2nmol/L，T4 113.1nmol/L
> 血液变应原：户尘螨过敏，测值0.67IU/ml
> 胸腔积液、心包积液：
我们对该患者的情况进行一下梳理总结：1.青年男性，病程1月；2.主要表现为咳嗽、发热；3.既往有支气管哮喘病史；4.查体双肺可闻及哮鸣音，同时可见胸腔积液及心包积液体征；5.心包积液及胸腔积液为渗出液，嗜酸粒细胞百分比增高；6.外周血嗜酸性粒细胞计数升高；7.血沉增快，C反应蛋白升高，IL-2、IL-6、IL-8升高，RF升高，IgE升高；8.心肌损伤相关指标升高，D-二聚体明显升高。
因此，分析的要点应放在以下两个方面，首先是：外周血嗜酸性粒细胞升高见于哪些疾病？
注：
> 血液HE：两次检查（间隔≥1个月）外周血中嗜酸性粒细胞计数＞1.5×10^9/L。
> 组织型HE：骨髓中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞的20%以上，和/或嗜酸性粒细胞广泛性组织浸润，和/或通过免疫染色证实有大量嗜酸性粒细胞的颗粒蛋白沉积于细胞外组织。
> HES：满足血液HE诊断标准并伴有因嗜酸性粒细胞增多导致的器官损伤/功能受累，或组织型HE伴有血液嗜酸性粒细胞增多（超过正常值上限），且不能归因于其他诊断。
该患者系重度嗜酸性粒细胞增多，需考虑HE、组织型HE及HES可能。患者血液中嗜酸性粒细胞计数＞1.5×10^9/L，需进一步追问1月前血液嗜酸性粒细胞水平；除心包积液外目前无明显肺外表现，行骨髓穿刺检查。
- 骨穿结果：骨髓增生明显活跃，巨核细胞数正常，网状细胞比例明显增多，骨髓中嗜酸细胞易见（7%），外周白细胞总数增高，以成熟粒细胞为主，无血液系统恶性肿瘤依据。
- 血常规（2019-01-25）：WBC 10.6×10^9/L，E% 30.47%， E 3.23×10^9/L。
故该患者外周血嗜酸性粒细胞计数结果基本符合血液HE诊断，但仍需排除其他疾病方能诊断为HES。
第二个方面应该考虑嗜酸粒细胞性肺病包括哪些疾病？
该患者无真菌、寄生虫以及其他感染证据，无可疑药物接触史，合并肺部阴影，无明确肿瘤证据，可基本除外变应性支气管肺曲霉病、寄生虫来源的嗜酸性肺炎、其他感染导致的嗜酸性肺炎、药物性嗜酸性细胞性肺炎、嗜酸细胞性哮喘、高嗜酸粒细胞性哮喘、特发性高嗜酸粒细胞性缩窄性细支气管炎以及恶性肿瘤。诊断主要鉴别急/慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（A/CEP）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、机化性肺炎、郎格汉斯组织细胞增多症，如排除以上疾病则要考虑高嗜酸性粒细胞综合征（HES）可能。
高嗜酸性粒细胞综合征（HES）在前文已有描述。我们要分析与其相似的其他疾病特点。
1、急性嗜酸性粒细胞性肺炎
流行病学和危险因素：健康人群，平均年龄30岁，男性多见，2/3有吸烟史，哮喘史少见，烟草、环境污染物吸入易诱发。
临床表现：急性呼吸困难（100%），呼衰常见，多数需要入住ICU或机械通气，中度发热（100%），胸痛（50%-70%），肌痛（30%-50%），腹部不适（25%），多数患者肺部有湿罗音。
影像表现：双肺间质和肺泡浸润影，HRCT显示边界不清的磨玻璃结节（100%）和小叶间隔增厚（90%），双侧胸腔积液（76%），气体陷闭（55%）。
实验室检查：外周血嗜酸粒细胞正常，BALF嗜酸细胞37%-54%，CCL17、KL-6、TARC有助于与ALI鉴别。
肺功能：轻度限制性通气功能障碍、弥散功能障碍 、P/F<300mmHg。
病理：肺间质和肺泡嗜酸细胞浸润。
诊断：疗效不佳时应仔细询问病史。 治疗和转归：轻症患者30mg/Kg；呼衰患者甲强龙1-2mg/Kg，3天内症状改善；1月内影像及肺功能改善，复发率极低，肺外器官功能衰竭少见。
2、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎
流行病学和危险因素：ILD占比<3%，非热带地区常见，男女比例为 1：2，平均发病年龄45岁，2/3哮喘，1/2患有特应性皮炎、药物过敏、鼻息肉、荨麻疹、湿疹，好发于非吸烟人群。
临床表现：亚急性过程，病程数周或数月，咳嗽（90%）、呼吸困难（60%-90%）、鼻炎/鼻窦炎（20%）、胸痛或咯血（<10%）；干湿罗音（1/3）；偶有呼吸衰竭；全身症状（乏力、厌食、盗汗、体重减轻），肺外表现相对少见。
影像表现：双肺、弥漫、上肺外周分布（25%）、边界不清、游走性，对激素治疗敏感，空洞少见。
实验室检查：外周血嗜酸性粒细胞升高比例>25%，BALF比例>40%；IgE和CRP升高，肺通气换气功能受损，轻度低氧。
病理：肺间质和肺泡腔内嗜酸粒细胞浸润。
治疗和转归：泼尼松0.5 mg/kg 2周；0.25 mg/kg 2周，总疗程6-12个月，症状、影像学、肺功能完全达标，复发后仍对激素具有较好的疗效。
3、嗜酸性肉芽肿性多血管炎
发病率无性别差异，遗传易感性与MHC DRB4等位基因有关，1/3合并哮喘和IgE升高，尘螨过敏多见。表现为鼻窦炎、哮喘、外周血和组织嗜酸粒细胞升高、系统性血管炎，哮喘发病平均年龄35岁，进展迅速，对激素依赖；3-9年后可发生血管炎；肺部主要表现为急性起病的嗜酸粒细胞性肺炎，慢性鼻炎鼻窦炎（75%），70%患者具有全身症状（发热、乏力、体重减轻、肌痛），心肾易受累。
胸部影像：肺部浸润影（50%-70%），边界不清、密度不均、外周或随机分布、可游走，对激素治疗敏感；小叶中心结节、支气管壁增厚、支气管扩张；小叶间隔增厚、纵膈淋巴结肿大、胸水、心包积液。
实验室检查：外周血嗜酸细胞百分比>25%，通常>40%，40%患者p-ANCA阳性，阴性不能排除诊断，抗体滴度与病情无关。
肺功能：70%具有气流受限。病理：中等大小动脉产生嗜酸细胞性肉芽肿。
诊断：Lanham等建议诊断标准为：哮喘、嗜酸粒细胞>1.5×109/L、大于等于2个肺外器官系统性血管炎。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识诊断标准：1.哮喘样症状（或喘息发作）；2.嗜酸性粒细胞增多（≥10%或绝对值≥1.5×10^9/L）；3.单发或多发神经病变；4.非固定性肺浸润；5.鼻窦炎；6.活检提示血管外嗜酸性粒细胞浸润。以上符合4条及4条以上者可诊断EGPA。
4、机化性肺炎
该病是指肺泡和肺泡管中存在肉芽组织栓的一组疾病，肉芽组织栓可延伸到细支气管，包括隐源性机化性肺炎和继发性机化性肺炎两大类。好发于50-60岁，与性别、吸烟无关，特征性病理表现为肺泡内、肺泡管见疏松的胶原样结缔组织增生，形成Masson小体，肺结构往往正常。
临床表现：前期有流感样症状，发热、乏力、干咳、呼吸困难、纳差及体重下降，可持续数周，部分患者可无症状。流感样症状好转同时呼吸困难加重，偶有迅速进展为ARDS，抗生素治疗无效，继发性机化性肺炎可同时伴有原发病的临床表现。1/4患者查体可无明显阳性体征，2/3患者可闻及吸气相捻发音。辅助检查可见白细胞及中性粒细胞、ESR、CRP升高，偶有抗核抗体阳性（＜5%)，γ谷氨转肽酶和碱性磷酸酶升高可能与复发有关，肺功能通常呈轻度限制性通气功能障碍及弥散功能下降。
典型的隐源性机化性肺炎，肺泡灌洗液中淋巴细胞＞25%，CD4/CD8＜0.9，结合至少以下两项以上指标：巨噬细胞＞20%，中性粒细胞＞5%，嗜酸性粒细胞＞2%但＜25%，对隐源性机化性肺炎诊断的阳性预测可达85%。影像学表现无特异性，多为双侧斑片状浸润影，病程中常有游走性，半数以上病例侵及一个以上肺叶，呈大叶性肺炎样分布，多数斑片影分布于胸膜下及肺野外带或位于支气管血管束周围，60%以上有磨玻璃影，15%隐源性机化性肺炎可表现为多发大结节影，22%隐源性机化性肺炎有胸腔积液。治疗尚无统一规范，糖皮质激素是主要的治疗措施。
5、郎格汉斯组织细胞增多症
这是一组原因未明的组织细胞增殖性疾患，传统分为三种临床类型，即Litterer-Siwe病、Hand-Schuller-Christian病及骨嗜酸肉芽肿。吸烟者好累及到肺，表现为干咳、气短，其他表现为易疲劳、体重减轻、胸痛及发热等，喘息、咯血少见，症状可持续几天至20年不等，多为1-3月，25%无症状。25%以上患者合并气胸。血沉快，肺功能表现为弥散功能下降，同时可有肺活量下降及残气量上升，肺总量正常，而用力肺活量及第一秒用力呼气容积下降。病理可见大量朗格汉斯细胞浸润及肉芽肿形成或肺囊性变，沿支气管周围分布的星状结节。影像学早期表现为双侧对称分布于上中肺野的直径1-10mm不规则结节影，后逐渐演变为空洞结节、厚壁空腔、薄壁空腔，中期进展为囊状影，晚期则出现蜂窝样变，易合并气胸，胸腔积液少见。治疗首先需戒烟，其次使用类固醇激素，化疗用于病情快速进展者，终末期则考虑肺移植。
该患者一般状况较差，呼吸衰竭，无法行支气管镜及肺功能等检查，但我们对比以上疾病特点，考虑其为慢性嗜酸性粒细胞性肺炎或嗜酸性肉芽肿性多血管炎可能性大。进一步行鼻窦CT发现：全组鼻副窦炎，左侧上颌窦囊肿可能，鼻中隔偏曲。肌电图：左下肢腓肠神经完全病损，胫神经中度病损，以轴索改变为主。嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）诊断标准中符合4条，因此诊断考虑为EGPA。
而多浆膜腔积液见于哪些疾病呢？多浆膜腔积液根据性质可分为渗出性和漏出性，渗出性积液可见于细菌、分枝杆菌、支/衣原体等感染性疾病，也可见于化学性刺激（血液、胰液、胃液等）、恶性肿瘤及结缔组织病；漏出液可见于心衰、缩窄性心包炎、静脉栓塞等因毛细血管内静水压增大所致，也可见于肝病、肾病、严重营养不良等导致的血浆胶体渗透压降低性疾病，同时要考虑因压迫、梗阻等原因导致的淋巴回流受阻引起的积液，该积液常为乳糜性。该患者积液为渗出性，但感染性疾病证据不足，且无明确恶性肿瘤证据，因此需进一步排查结缔组织病。
该病例还有一个问题需要思考，患者为青年男性，为何其心肌损伤相关指标升高，D-二聚体明显升高？
行双下肢深静脉检测未见明确血栓，CTPA：左肺下叶前内基底段肺动脉充盈缺损，考虑肺栓塞。心脏彩超：心内结构大致正常，左心功能测值正常范围，心包积液引流术后。故诊断肺栓塞明确。
综上，该患者最终诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎；I型呼吸衰竭；胸腔积液（双侧）；心包积液；肺栓塞；低蛋白血症。
对该患者的治疗方案为：
> 泼尼松 30mg 1次/日 口服
> 羟氯喹 0.2g 2次/日 口服
> 布地奈德福莫特罗 1吸 2次/日 吸入
> 孟鲁司特钠 1片 1次/晚 口服
> 利伐沙班 15mg 2次/日 口服
复查胸部CT（2019年03月06日）：两肺阴影较前范围缩小，左侧胸腔积液及心包积液较前减少。呼吸衰竭纠正。
患者于2019年3月12日出院。
随访情况如下
患者出院1周后出现左脚疼痛、左侧小腿麻木感，行走困难，2019年3月20日就诊于我院风湿免疫科。复查胸部CT较前变化不明显，但因患者合并神经病损，应积极治疗原发病，拟采用激素联合环磷酰胺冲击治疗，在充分评估感染及出血风险后给予甲强龙500mg qd静滴3天，并联合环磷酰胺 400mg 静滴 1次/周方案，激素冲击治疗后给予醋酸泼尼松加量为50mg/日口服，患者左下肢疼痛及麻木症状明显减轻，2019年03月25日安排出院。
2019年04月02日拟再次静滴环磷酰胺时，查尿常规：红细胞计数 488.6个/μl,隐血 3+；复查尿常规:红细胞计数 1580.4个/μl,隐血 3+。不能完全排除环磷酰胺致出血性膀胱炎不良反应，暂停环磷酰胺治疗，换用「吗替麦考酚酯 0.5g口服 2次/日」口服。多次复查仍提示尿隐血阳性。
2019年04月25日行尿沉渣分析结果显示：红细胞布满视野，多形红细胞60%。不能排除肾小球源性血尿诊断，患者无肾穿禁忌症，建议肾穿刺，患者拒绝。观察病情稳定，将泼尼松调整为40mg/d口服，安排出院。
2019年05月28日复查CT仅提示右肺中叶及左肺舌叶慢性炎，心脏彩超无异常。
2019年06月18日再次入院复查，因经济原因要求停用吗替麦考酚酯，给予静滴环磷酰胺 400mg，将泼尼松减量为35mg/日口服。此后规律静滴环磷酰胺，并泼尼松逐渐减量，随访至2019年12月03日，病情稳定。
本文完