为什么哮喘治疗获得重大突破后，一部分哮喘仍未控制？
重症或难治性哮喘患者尽管只占总哮喘人群的一小部分，却占用了大量的医疗费用，是哮喘研究和治疗领域急需解决的问题，近年来，尤其是自2017年以来，哮喘靶向治疗有了诸多突破性进展，这对未来重症哮喘治疗的方向可能产生深远影响？
重症哮喘、难治性哮喘及未控制哮喘定义的演变
自上世纪90年代以来，哮喘的理念和治疗方案取得重大突破，大部分哮喘患者经过规范化的诊治都能得到病情的有效缓解和维持控制。但是仍有一部哮喘患者经过高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合或未联合全身激素治疗的情况下，哮喘仍未得到控制……
而未控制哮喘并不等于重症哮喘，我们要识别未控制哮喘的常见原因：
评估患者治疗依从性一直是诊断重度哮喘的首要任务
2014年，ERS和ATS联合对重症哮喘的定义做了统一修订，重症哮喘是指排除依从性和诱发因素后，在过去的1年需要指南建议的全球哮喘防治创议（GINA）4~5级哮喘药物治疗或全身激素治疗≥50%的时间，以防止变成未控制哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为未控制哮喘。
针对2679例重度哮喘患者的评估结果表明，哮喘发作次数的增加会导致生活质量不断下降，且看哮喘发作次数与生活质量的相关性（随访的第一年）：
哮喘靶向治疗的原则是基于哮喘表型和内型的个体化治疗，目前哮喘表型分类的主要潮流是高Th2和低Th2哮喘，各自的特点如下：
而根据哮喘异质性和内在机制特点的靶向治疗研究，则涉及众多细胞、通路和靶点。如图所示，黄色的标注都是已经进行过临床研究尝试进行靶向治疗的靶点。
在探索重症哮喘靶向治疗的道路上，有许多尝试失败的临床研究，但那些研发成功的药物和靶点将对重症哮喘的治疗和临床研究产生深远的影响。
一、已经上市进入临床应用的药物在我国，抗IgE单抗已经通过CFDA批准进入临床应用，而在全球，还有三个抗IL-5治疗通过药物监察局审核，已经开始应用于重症哮喘患者。
1、抗IgE单抗
奥马珠单抗已经在全球上市十余年，2018年也在我国上市，2016年中国支气管哮喘防治指南把抗IgE单克隆抗体推荐用于第四级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘。在临床后的真实世界研究中，奥马珠单抗在重度过敏性哮喘中的应答率为60%～80%，可以明显的改善患者的症状、降低口服激素和高剂量吸入激素的使用。
2、抗IL-5治疗
包括Mepolizumab、Reslizumab和Benralizumab，前两者是抗IL-5单抗，其中Mepolizumab是皮下使用，Reslizumab是静脉使用，临床研究的数据提示Reslizumab可能比Mepolizumab降低嗜酸性粒细胞的作用更强。而Benralizumab是抗IL-5受体抗体，是降低嗜酸性粒细胞最强的单抗。由于IL-5对于嗜酸性粒细胞的启动、激活、分化和组织存活有关键性的作用，故而，抗IL-5治疗对于高嗜酸性哮喘患者的疗效显著。2016年柳叶刀发表的临床研究表明，Benralizumab治疗的获益人群是外周血嗜酸性粒细胞大于300ul/ml的重症哮喘患者，可以降低其50%急性发作，提高肺功能和改善症状。2017年新英格兰杂志再发重磅文章，表明Benralizumab可以减低激素依赖哮喘患者的口服激素用量并减少急性发作次数。
Mepolizumab可提高患者FEV1，降低急性发作频率
两项研究都显示Reslizumab相比安慰剂组能有效降低哮喘急性加重频率
二、即将进入临床应用的哮喘靶向药物上述靶向药物已经进入临床应用，而以下的靶向药物的临床试验已经取得重大进展，估计很快将进入临床应用。
1、抗IL-4Rα抗体
Dupilumab是IL-4Rα抗体，IL-4和IL-13都必须通过IL-4Rα发挥作用，故Dupilumab可以同时阻断IL-4和IL-13的作用。2016 年 Lancet Resp Med发表其2期临床的重要数据，显示无论高低剂量，每月200mg、300mg、400mg、或者600mg的Dupilumab均可显著降低重症哮喘患者的重度急性发作。2018年新英格兰杂志发表Dupilumab的3期临床研究数据，显示Dupilumab不仅降低急性发作次数，而且降低重症哮喘患者的口服激素剂量，并且提高患者的肺功能。
2、TSLP抗体
TSLP是胸腺基质淋巴生成素，由上皮细胞分泌，通过作用于树突状细胞、T细胞、B细胞来调节2型免疫，可上调Th2细胞分泌细胞因子的水平。Tezepelumab是TSLP的抗体，2017年新英格兰杂志发表其临床研究结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验，纳入584例控制不佳的成人哮喘患者，分别接受tezepelumab或安慰剂治疗52周，主要终点为52周时的年哮喘急性发作率，结果显示tezepelumab可以明显降低哮喘的急性发作，而且其效应不依赖于外周血嗜酸性粒细胞水平，亦不依赖于FENO水平。
三、其它可能进入临床的哮喘靶向治疗药物1、DP2受体抑制剂
fevipiprant是DP2（CRTH2）抑制剂，它是口服剂型，相关研究显示它能降低中重症度哮喘患者嗜酸性粒细胞计数、提高肺功能。它与吸入糖皮质激素叠加使用时，明显改善哮喘患者肺功能，其效果与孟鲁司特钠相当。
2、PDE4 抑制剂
PDE4 抑制剂口服剂有可能提高哮喘患者肺功能和改善症状，但是口服剂胃肠道副作用明显。最近的研究提示，PDE4 抑制剂吸入（RPL554）提高哮喘患者肺功能、减少气道炎症。
总之，哮喘是一种多种内型相互影响且相互重叠的异质性疾病，Th2表型分类是目前哮喘靶向治疗的主要分类方法，指导生物制剂的个体化使用。优化生物制剂治疗策略需从患者的临床特点和表型特点出发，同时考虑到患者用药的疗效、安全性和顺应性，方能让患者在新纪元的治疗策略和手段中真正获益。
重症哮喘的病理机制-Th2型炎症通路
小延伸：关于嗜中性粒细胞性重症哮喘
多见于老年人、吸烟者哮喘；
常见于近致死性哮喘（气管插管）、突发性致死性等严重的哮喘 v伴有睡眠障碍和胃食管返流疾病（GERD）的鼻窦炎增加；糖皮质激素抵抗；
在此类患者的支气管和支气管活检、支气管肺泡灌洗液和诱导痰中，均观察到更多的中性粒细胞，并且大多数病例中性粒细胞增加与疾病严重程度增加相关；
患者血浆、BALF和支气管上皮培养液中，中性粒细胞活化介质（IL-8, 弹性蛋白酶, MMP-9，IL-17A，LTB4，GM-CSF和TNF-a）增加……
总结哮喘是一种多种内型相互影响且相互重叠的异质性疾病；哮喘内型由复杂的多条机制参与；Th2表型分类是主要机制，指导生物制剂的个体化使用；优化生物制剂治疗策略：患者-内型-靶向治疗；考虑患者用药的疗效-安全性-顺应性……
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