哮喘慢阻肺重叠综合征的治疗方法，哮喘慢阻肺研究仍任重而道远

哮喘及慢阻肺(COPD)重叠是近年来的热门话题，于2014年首次被命名为哮喘慢阻肺重叠综合征(ACOS)，在2017年修订名为哮喘慢阻肺重叠(ACO)，在最新的全球哮喘防治倡议(GINA)文件中，ACO被强调是疾病的亚型。

尽管近年来关于ACO的研究显著增多，但仍有很多争议之处，主要体现为：(1)无准确清晰的定义及诊断指南；(2)无公认的治疗策略。本文就ACO研究近况及治疗手段展开讨论。

许多研究表明，ACO较单纯的哮喘或COPD患者症状更重，急性加重更频繁，病死率更高[1-3]，但关于其机制尚未完全明了。众所周知，COPD和哮喘有着不同的发病机理，然而ACO发病机理更侧重于哮喘还是慢阻肺，抑或是多种机制并存不得而知。

在既往关于哮喘或慢阻肺的研究中，无论是基础还是临床研究，绝大部分都排除了ACO患者。目前关于ACO的研究多为回顾性分析、横断面调查、队列研究等，大规模的随机对照试验极度缺乏。为更好管理这部分患者，无论是基础或是临床研究都迫在眉睫。

尽管近年来ACO的研究越来越多，但棘手难题一直存在。

在GINA文件中，仅提供了描述性定义“持续性气流受限，同时具有与哮喘和慢阻肺相关的临床特征”，此定义不够准确清晰，导致临床研究所采用的诊断标准各异，报道的ACO发病率波动较大。国外一项多中心研究统计，普通人群中(大约3 000 人)，对于不同年龄组别(20～44 岁、45～64 岁和 65～84岁)，ACO的患病率分别为1.6%、2.1%和 4.5%；另外，其在哮喘及COPD的患者中所占的比例分别波动在16%～61%，25%～33% [4]。

日前最为熟知的诊断标准即为GINA文件推荐的诊断表格，该表格列出了常见的哮喘和慢阻肺特征，若该病患同时满足3条慢阻肺和哮喘的临床特征，即诊断为ACO，这一标准得到广大学者的认可，但拘于诊断流程繁复，难以推广用于临床，尤其不适用于门诊的诊疗工作。

其次被认可的诊断标准有西班牙专家共识，认为ACO是COPD的一个临床表型，对于COPD患者侧重于根据既往病史支气管扩张试验或血嗜酸细胞计数判断是否合并存在哮喘，决定患者的下一步诊治。

此外，欧洲呼吸系统杂志在2016年发表了一项专家会议纪要[5]，意在从科学和临床的角度就ACO 诊治达成共识意见，提出了诊断ACO的主要和次要标准。主要标准：①年龄＞40 岁，持续的气流受限；②10 年以上吸烟史或空气污染暴露；③患者40 岁前曾患哮喘或在吸入气管扩张剂后 FEV1＞400 mL。次要标准：①过敏史或过敏性鼻炎病史；②随访期间，肺功能 2 次及以上 FEV1 较基线增加 ≥200 mL，同时改善率≥12%；③外周血嗜酸细胞计数 ≥ 0.3×109/L。符合主要标准3条加次要标准至少1条即可确立诊断。

2016-2018年通过专家问卷及层次分析法等一系列统计学方法初步建立了一套较适合我国国情的诊断标准，共包含8条，分别为气促、喘息、症状波动性、危险因素暴露史、既往哮喘或慢阻肺诊断史、过敏体质、FEV1/FVC＜70%以及支气管舒张试验阳性，如患者符合其中6条，即诊断为ACO。该诊断模型在全国9家大型三甲医院进行了诊断试验评价分析，纳入1 066例慢性气流受限患者。研究发现，以GINA为金标准，该诊断模型的灵敏度为83%， 特异度为82%。在该研究中，以GINA为诊断标准，ACO的比例为37%；若采用新诊断标准，则发病率为44%，而门诊医生明确诊断为ACO的仅为27%，提示我国临床医生对ACO的警醒意识仍待提高。

目前关于ACO的治疗策略主要基于专家共识，而非药物临床试验中患者的预后资料，最近发表在Chest的一篇综述详细介绍了ACO的治疗策略[6]。

关于ACO的一线药物治疗，尚无有力的循证学依据。部分学者推荐按照疾病表型进行治疗，对于症状程度较轻的ACO使用长效β2受体激动剂(LABA)+吸入激素ICS治疗，而在症状较重时推荐长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA)+LABA+ICS三联治疗。

另有部分学者提倡将ACO分为稳定期和加重期进行治疗；稳定期的分级基于GINA或GOLD提出的哮喘和慢阻肺分级策略，若患者对应的哮喘和COPD严重度不匹配，则选择更严重的等级。

对于轻中度ACO的治疗究竟侧重于哮喘还是慢阻肺尚无定论。日前部分研究发现ACO患者使用ICS、LABA及白三烯受体拮抗剂的比例较单纯COPD为高[7]，但鲜见研究评估ICS或LABA治疗ACO的安全性及有效性。有研究对慢阻肺患者随访3月后发现，符合ACO诊断的患者较单纯COPD患者接受ICS+LABA联合治疗获益更多，FEV1改善更为明显[8]。该项研究支持ICS用于ACO患者治疗，但单用ICS是否适用于ACO不得而知，LABA也因潜在的心血管不良反应，同样应规避单独用于ACO患者[9]。总的说来，对于轻中度ACO患者多数专家推荐应联合ICS+支气管舒张剂治疗，对于症状持续未缓解或频繁急性加重的ACO患者初始治疗即可使用三药联合，即ICS+LABA+LAMA。

其他治疗药物如单克隆抗体、磷酸酯酶抑制剂、大环内酯类也有争议。

有研究表明奥马珠单抗(抗Ig-E抗体)对于严重的过敏性哮喘合并COPD患者可获得与单纯哮喘患者类似的疗效[10]。此外，另一项研究发现联用奥马珠单抗能降低嗜酸性COPD表型患者的中重度急性加重次数[11]。这些研究提示联合奥马珠单抗治疗能使症状持续或者频繁急性加重的ACO患者获益。

对于磷酸酯酶抑制剂，罗氟司特应用较为广泛，有研究报道罗氟司特能改善既往有频繁加重史的重度及极重度COPD患者的急性加重频率，并改善其肺功能[12]。另外，多项随机对照试验发现罗氟司特同样能改善哮喘患者的肺功能[13，14]，但未见关于其在ACO患者中疗效的研究报道。基于目前哮喘及慢阻肺的相关研究，专家推荐对于频繁急性加重的重度哮喘并慢阻肺患者，可酌情使用罗氟司特。

关于大环内酯类药物，在COPD及哮喘治疗中均有应用。对于频繁急性加重的COPD患者，推荐适量使用阿奇霉素[15]。近来有研究表明，对于哮喘患者，在ICS+LABA的基础上，联合使用阿奇霉素(500mg，每周3次，治疗48周)能降低哮喘患者的急性加重频率[16]。因此对于频繁急性加重的ACO患者，阿奇霉素可能同样有效，但仍需更多研究提供支撑。

目前尚无公认的ACO治疗指南，综合现有研究及专家共识，推荐对于轻中度且无频繁急性加重的ACO患者，可首选ICS+LABA，而对于重度ACO或频繁急性加重的患者，推荐使用ICS+LABA+LAMA三联治疗，并可酌情使用罗氟司特、单克隆抗体等药物。

此外，选择合适的吸入装置及辅助手段如戒烟、注射疫苗、肺康复治疗、氧疗等亦非常重要。在未来ACO的研究中，学者们可结合肺功能及某些生物标志物如血嗜酸细胞、血清IgE、呼出气中一氧化氮等指标对药物疗效进行综合评估，开展更多ACO的研究，据此制定一套成熟的诊治指南，为ACO患者带来福音。

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