治疗严重嗜酸粒细胞哮喘的新方案
由于长期的哮喘控制不佳及不受控制的症状，严重的嗜酸粒细胞哮喘通常预后不良。近年来，出现了针对这些患者的更有效的治疗方法，可减少疾病恶化并改善肺功能。2018年欧洲呼吸学会（ERS）国际大会上，英国南安普顿大学的Ratko Djukanovic教授和美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的Mario Castro教授讨论了白细胞介素-5（IL-5）抑制剂，如benralizumab治疗严重嗜酸粒细胞哮喘患者的效果。嗜酸性炎症是哮喘的一个重要特征，约50%的重症哮喘患者受其影响。(和地中海2014;108: 1723 - 1732;胸腔2002;57: 643 - 648]它通常与疾病严重程度的增加、更频繁的恶化、症状的严重程度和肺功能的降低有关。[ERJ Open Res 2015;1:00024 - 2015;J过敏免疫球蛋白2014;2: 741 - 750]
“嗜酸性粒细胞是一种由IL-5和其他嗜酸性粒细胞激活因子驱动的复杂机制，无论对常见过敏原是否敏感，这种机制都会发生，”jukanovic说。“嗜酸性粒细胞水平升高导致小肌肉细胞反应更灵敏，驱动气道重建，并使患者气道炎症持续。”[细胞分子生命科学2007;64: 1269 - 1289;ERJ Open Res 2015;1:00024 - 2015]
严重嗜酸性粒细胞性哮喘不同于过敏性哮喘，常见于成人哮喘，男女分布均匀。这些患者对常见过敏原、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、正常或升高的免疫球蛋白E (IgE)水平、血嗜酸性粒细胞水平升高以及对阿司匹林等非甾体类消炎药的敏感性很少或没有过敏反应。[ERJ Open Res 2015;杜卡诺维奇解释说:“尽管有标准的治疗，这些患者的病情恶化更严重，哮喘控制也更差。”[柳叶刀Respir Med 2015;[3: 849 - 858]“嗜酸性粒细胞增多也与住院人数增加有关，是疾病的重要负担，因此早期发现嗜酸性粒细胞增多性哮喘在重症哮喘的治疗中具有重要意义。”[BMC Pulm Med 2016;16:100]
靶向IL-5治疗嗜酸性哮喘
针对IL-5的单克隆抗体以前已经证明了降低外周血和组织嗜酸性粒细胞计数的有效性，从而改善哮喘的控制。[J哮喘过敏2016;9:71 - 81)在多个III期随机临床试验,anti-IL-5单克隆抗体mepolizumab(美泊利单抗)和reslizumab(瑞利珠单抗)证明显著减少恶化率降低(53% - 54%),以及改进在1秒用力呼气量(FEV1)(97 - 100毫升从基线增加)和患者生活质量(QoL)分数严重嗜酸性与安慰剂比较,哮喘。[N Engl J Med 2014;371: 1198 - 1207;柳叶刀呼吸医学2015;[3: 355 - 366]此外，mepolizumab和reslizumab均表现出良好的安全性，仅报道了一些急性超敏反应。
Benralizumab是一种针对IL-5受体的单克隆抗体，其独特的作用模式可诱导直接、快速和几乎完全的嗜酸性粒细胞耗竭。“有别于mepolizumab和reslizumab benralizumab IL-5绑定theα链的行为通过afucosylated Fc受体抗体的地区,”卡斯特罗解释道。(图1)“benralizumab的afucosylation使其与自然杀伤细胞的结合比亲本抗体增加了1000倍，从而增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性[ADCC]。”[J哮喘过敏2016;9: 71 - 81;J过敏免疫球蛋白2010;125: 1344 - 1353]
与mepolizumab和reslizumab通过中和IL-5阻断嗜酸性粒细胞的活化相比，benralizumab阻断嗜酸性粒细胞的招募、活化和动员。这使得血液循环、骨髓和靶组织中的嗜酸性粒细胞减少，因此与其他抗il -5生物制剂相比，benralizumab可能是一种更有效的治疗选择。[J哮喘过敏2016;9: 71 - 81]
benralizumab的功效
在多期随机、双盲、安慰剂对照试验中，本拉利珠单抗在哮喘控制方面显示出了一致的优势。在关键的SIROCCO研究中，1,205名未受控制的严重嗜酸性粒细胞哮喘患者被随机分为每4周(Q4W)或每8周(Q8W;前三剂每4周服用一次)或48周安慰剂作为标准治疗的补充。结果研究演示了一个重要的好处benralizumab患者嗜酸性粒细胞水平≥300细胞/µL。(图2)具体来说，在接受Q4W给药的患者中，30 mg的苯拉利珠单抗显著降低了45%的恶化率(率比[RR]， 0.55;95%置信区间[CI]， 0.42 - 0.71;P<0.0001)，在Q8W给药组中，差异有51% (RR, 0.49;95%CI, 0.37 - 0.64;P < 0.0001)和安慰剂。[《柳叶刀》2016;388: 2115 - 2127]
在56周的CALIMA研究中，使用benralizumab治疗也显示出显著的恶化率降低(P=0.0188)， FEV1升高(P=0.0102)，哮喘总症状评分改善(P=0.0186)。[《柳叶刀》2016:388;2128 - 2141年)
卡斯特罗说:“使用本拉利珠单抗治疗不仅减少病情恶化，而且改善了这些患者的肺功能和哮喘症状。”Q4W组FEV1明显改善0.106 L [95%CI, 0.016 - 0.196;Q8W组P=0.0215]和0.159 L [95%CI, 0.068 - 0.249;P=0.0006]与安慰剂相比，苯拉利珠单抗30 mg Q8W组哮喘总症状评分提高0.25分[95%CI， -0.45 ~ -0.06;P = 0.0118)。(图2)[柳叶刀2016;388: 2115 - 2127]
Benralizumab表现出良好的安全性，在接受Q4W和Q8W给药的患者中，分别有73%和71%的患者发生不良事件(AEs)，而接受安慰剂的患者中，这一比例为76%。最常见的AE是哮喘恶化，据报道安慰剂组(19%)患者比例高于benralizumab Q4W组(15%)或Q8W组(11%)。与安慰剂相比，接受本拉利珠单抗治疗的患者发生严重的AEs的数量更少，注射部位反应更少，还有一些过敏反应。[《柳叶刀》2016;388: 2115 - 2127]
增强抗il -5生物制剂的治疗反应
对mepolizumab、reslizumab和benralizumab三期临床试验的分析有助于确定临床特征，这些临床特征有助于识别对抗il -5生物制剂治疗有反应的患者。对于mepolizumab、reslizumab和benralizumab，患者的基线血嗜酸性粒细胞水平和既往加重史均可预测治疗反应。[《柳叶刀》2012;380: 651 - 659;柳叶刀呼吸医学2015;3: 355 - 366;《柳叶刀》2016年;388: 2115 - 2127]
一些基线临床因素被发现与本拉利珠单抗的临床疗效相关。“患者血液中嗜酸性粒细胞含量≥300细胞/µL,口服皮质类固醇使用之前,鼻息肉的历史,< 65%肺功能基于prebronchodilator用力肺活量,恶化的频率超过三个,和相关的诊断年龄都增强残反应,”卡斯特罗指出。(图3)”患者嗜酸性粒细胞水平低(< 300细胞/µL],使用口服类固醇,鼻息肉和prebronchodilator benralizumab用力肺活量也可以预测反应。“[Eur Respir J 2018, doi: 10.1183/13993003.00936-2018]”这些因素不仅可用于识别对本拉利珠单抗有反应的患者，还可用于确定治疗时间。”卡斯特罗补充道。
临床研究为IL-5通路靶向治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘提供了有力证据。本拉利珠单抗通过ADCC活性的独特作用机制显示出其作为这些患者的一种新的治疗选择的潜力。SIROCCO III期研究的数据显示，benralizumab在降低病情恶化、改善FEV1和改善哮喘总症状评分方面具有良好的疗效，且具有良好的安全性。早期发现嗜酸性粒细胞水平升高的患者是检测那些可能受益于benralizumab治疗的患者的关键。其他临床因素，如既往加重、既往口服皮质类固醇和鼻息肉的存在，可进一步帮助预测本拉利珠单抗的临床疗效。